雷珠单抗注射液治疗湿性老年性黄斑变性的效果

王艳红，闫磐石，王倩，彭洁

(郑州大学第一附属医院 眼科，河南 郑州 450052)

老年性黄斑变性(senile macular degeneration，SMD)又称年龄相关性黄斑变性，是黄斑区结构的衰老性改变。SMD好发年龄为45岁以上，其发病率随着年龄的增长而升高。近年来，由于我国人口老龄化的进展，SMD发病率也呈上升趋势，已经成为第三大致盲的原因。有调查显示，我国50岁以上人群患病率高达15.5%[1-2]。SMD的发病机制涉及炎症反应、氧化应激及血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)等多个方面，属于中央区视网膜慢性进展性疾病。SMD根据患者眼底部表现分为干性和湿性两种，湿性SMD的发展伴随色素上皮层新生血管过度增生，主要特点为形成脉络膜新生血管(choroidal neovascularization，CNV)及黄斑水肿，并向视网膜异常生长，进一步发展可引起色素上皮细胞与神经上皮细胞分离[3]。目前国内常用的治疗湿性SMD的方法包括抗VEGF药物治疗、光动力学治疗、手术治疗等，玻璃体腔注射雷珠单抗的方法近年来应用越来越多，但其临床应用效果及不良反应等仍不明确。本研究进一步观察雷珠单抗玻璃体腔注射治疗在64例湿性SMD患者中的临床应用效果，以期为该病的治疗提供更多依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料选取2018年1月至2020年1月郑州大学第一附属医院就诊并确诊的湿性SMD患者64例(64眼)纳入研究，为前瞻性、非随机、自身前后对照研究。共纳入男36例，女28例。左眼31例，右眼33例，均为单眼患病。患者年龄50～75岁，平均(65.24±6.33)岁。本研究经郑州大学第一附属医院医学伦理委员会批准通过。患者均知晓自身病情，了解具体的治疗方案以及可能带来的并发症，签署病情知情同意书、手术同意书、本研究知情同意书。

1.2 纳入与排除标准(1)纳入标准：①通过视力、眼压、光学相干断层成像(optical coherence tomography，OCT)、荧光素眼底血管造影(fluorescein fundus angiography，FFA)等眼科检查后，确诊为湿性SMD[4]；②有明显的视力下降、视物变形等典型临床表现；③通过国际标准视力表测试后，患眼最佳矫正视力(best corrected visual acuity，BCVA)低于0.1；④年龄≥50岁。(2)排除标准：①既往眼底病病史；②接受过玻璃体腔内抗血管内皮生长因子药物注射或其他眼底手术；③合并糖尿病视网膜病变、视网膜静脉阻塞、老年性白内障、高度近视等眼科疾病；④合并严重的心血管系统、血液系统、内分泌系统等全身性疾病或心、肝、肾等重要器官衰竭，手术治疗风险较高。

1.3 治疗方法术前告知患者病情，讲解治疗方案，在患者具体了解治疗方法后，征得患者及家属知情同意，并签署病情知情同意书及手术知情同意书。术前3 d，用妥布霉素地塞米松滴眼液(成都恒瑞制药有限公司，国药准字H20093842，每天4次，每次1滴)和普拉洛芬滴眼液(广东众生药业股份有限公司，国药准字H20133099，每天4次，每次1滴)点眼，同时使用盐酸左氧氟沙星滴眼液(江西珍视明药业有限公司，国药准字H20163252，每天4次，每次1滴)或盐酸左氧氟沙星眼用凝胶(湖北远大天天明制药有限公司，国药准字H20040234，每天2次，适量)点术眼。术前行泪道冲洗，确保无泪道堵塞及脓性分泌物，结膜囊分泌物细菌培养阴性。手术方法：4 g·L-1盐酸奥布卡因滴眼液(山东博士伦福瑞达制药有限公司，国药准字H20056587)点术眼4次后，结膜囊内用聚维酮碘及庆大霉素加生理盐水稀释后冲洗，常规消毒铺巾，距角膜缘4 mm睫状体平坦部垂直进针注入0.05 mL雷珠单抗注射液(Novartis Pharma Stein AG，批准文号S20170003)，棉签压迫进针处，指测眼压情况并询问患者能否看清手动。如无不良反应，结膜囊内涂盐酸左氧氟沙星眼用凝胶并用无菌纱布包盖术眼，术后用妥布霉素地塞米松滴眼液(每天4次，每次1滴)和普拉洛芬滴眼液(每天4次，每次1滴)点眼，同时用左氧氟沙星滴眼液(每天4次，每次1滴)或盐酸左氧氟沙星眼用凝胶(每天2次，适量)点眼1周。所有患者均采用此手术方法，连续3个月，每月注射1次。

1.4 随访观察(1)于治疗前及每次治疗后1个月进行眼科检查，采用国际标准视力表测量患者患眼BCVA，采用OCT检查测量患者患眼黄斑中心凹视网膜厚度(central retinal thickness，CRT)。(2)首次治疗前及第3次治疗1个月后进行FFA检查，评估CNV渗漏面积。(3)详细记录患者雷珠单抗注射后眼压升高、球结膜下出血、眼内感染及白内障等并发症发生情况。

2 结果

2.1 治疗前后BCVA及CRT比较患者患眼治疗后，随着治疗的进行，BCVA有所升高，CRT有所变薄，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 治疗前及3次治疗后BCVA和CRT的比较

2.2 3次治疗前后CNV渗漏面积比较患者患眼治疗前，CNV渗漏面积为(12.36±1.55)mm2，治疗3次后CNV渗漏面积为(4.72±0.82)mm2，治疗3次后CNV渗漏面积小于治疗前，差异有统计学意义(t=1.421，P=0.004)。

2.3 治疗后不良反应发生情况患者患眼行玻璃体腔注射雷珠单抗后出现一过性眼压升高2例(3.13%)，充分休息后复测眼压，恢复正常；12例(18.75%)出现眼内异物感，休息后自行好转；球结膜下出血9例(14.06%)，未出现白内障、视网膜脱离、眼内感染等严重并发症。

3 讨论

SMD是50岁以上人群视力的眼部疾病，患者主要表现为视网膜色素上皮细胞对感光细胞外节盘膜吞噬消化能力下降，未被完全消化的盘膜残余小体潴留于基底部细胞原浆中，并向细胞外排出，最终沉积于Bruch膜，形成玻璃膜疣，黄斑部改变尤为明显[5-6]。SMD的特征是视网膜色素上皮下、视网膜内或视网膜下异常新生血管增生，新生血管的生长受VEGF影响，VEGF水平高，新生血管生长迅速，VEGF水平低，新生血管生长则减慢。因此，抗VEGF药物是目前治疗SMD的有效方法。雷珠单抗是针对VEGF-A的重组人源化单克隆抗体抗原结合片段，它结合VEGF-A与内皮细胞表面上的受体(VEGFR-1和VEGFR-2)结合，形成血管生成抑制剂，可通过抑制内皮细胞有丝分裂使VEGF失活，从而降低血管通透性和新生血管的形成，具有缩小新生血管渗漏、减轻黄斑水肿、改善患者视力等作用[7-8]。

FFA属于有创检查，不能每个月频繁使用[9]，故在第3次注射1个月后再次行FFA检查，评估CNV渗漏面积。本研究结果显示，CRT在雷珠单抗治疗后有效下降，BCVA在雷珠单抗治疗后有效提高，CNV渗漏面积在雷珠单抗治疗后有效减小。封自慧等[10]采用雷珠单抗治疗60例渗出型SMD患者(71眼)，每月注射1次，连续注射3个月后根据CRT决定是否继续注射治疗，结果显示治疗总有效率为91.55%，治疗3、6个月后患者BCVA均较治疗前提高，CRT较治疗前减小，治疗方案虽与本研究稍有差别，但研究结果一致。王彦荣等[11]研究显示，采用玻璃体腔注射雷珠单抗治疗后，湿性SMD患者BCVA较前提高，黄斑中心凹厚度较前降低，随着治疗时间的延长，治疗效果越明显，与本研究结果一致。另外其研究还发现，治疗后患者血清VEGF、血小板衍生生长因子水平较前下降，血清内皮抑素、基质金属蛋白酶抑制剂-1水平较前升高，未发生严重并发症，进一步提示玻璃体腔注射雷珠单抗治疗湿性SMD安全有效。

本研究样本量较小，治疗后随访观察时间较短，长期的疗效需要进一步的观察随访。抗VEGF药物治疗SMD在临床的应用越来越广泛，但仍有很多问题需要深入研究及探讨，比如更优化的治疗方案、更少的治疗次数、更简便灵敏的检查指标、重复治疗的效果等。

综上所述，采用雷珠单抗注射液玻璃体内注射治疗湿性SMD效果显著，可有效减轻黄斑水肿，缩小病灶，提高患者视力，值得临床推广应用。