载药微球与传统C-TACE在治疗乏血供型原发性肝癌中的临床疗效对比

张大闯，马富权，马富平，晁延军，李志路，刘宁，代晓强

目前肝癌是我国第4位最常见恶性肿瘤，致死率位居所有肿瘤中的第2位[1-2]。临床上，原发性肝癌的的诊断和分期主要依据甲胎蛋白和影像学的改变。而影像学方面主要借助于对造影剂在血管内的不同时间段的多步骤改变，其中包括经典的高血流灌注型和不典型的乏血供型原发性肝癌[3]。虽然传统的碘化油经动脉化疗栓塞术(C-TACE)已经作为不可切除肝癌的治疗方式之一[4-7]，但C-TACE在乏血供型原发性肝癌的治疗效果不佳[8-9]。近几年来，载药微球经动脉化疗栓塞术(DEB-TACE)作为一种新式的栓塞剂已开始运用于临床[10-15]，其相对碘化油乳剂具备永久栓塞肿瘤血管和更为持久地维持在肿瘤局部化疗药物浓度[16-17]。DEB-TACE的特点可能给治疗乏血供型原发性肝癌带来新的希望。经查阅国内数据库，国内尚无关于DEB-TACE与C-TACE在治疗乏血供型原发性肝癌中对比的相关研究，本研究旨在评价两者的临床疗效。

1 资料与方法

1.1 研究对象

本研究回顾性分析2017年7月至2020年1月在咸阳中心医院行TACE手术的原发性肝癌患者资料。原发性肝癌的诊断与分期标准采用《原发性肝癌诊疗规范(2019 年版) 》[7]。纳入标准:①病理明确诊断原发性肝癌并由两位资深放射科医师根据术前术中影像学内容独立诊断为乏血供型原发性肝癌；②功能分级Child A或者B；③之前未接受其他治疗，单纯使用DEB-TACE或C-TACE。④患者病例资料及随访资料的完整。排除标准: ①造影有门静脉主干完全闭塞；②明确是转移性肝癌；③严重心、肝、肺等脏器功能不全。本研究获咸阳市中心医院伦理委员会批准。

1.2 研究方法

C-TACE 组: 超选择至肿瘤处动脉，以碘化油为栓塞剂，术中栓塞截点以门静脉细小分支铸型及造影时肿瘤染色消失为准，然后导管内推入表柔比星60～ 80 mg。

DEB-TACE 组: 超选择至肿瘤处动脉，以CalliSpheres 载药微球为栓塞剂，规格100～300 μm，垂直向上静置待微球沉淀后排出上清后，加载表柔比星 60～ 80 mg，再加入造影剂以体积1 ∶1的比例稀释，用量1～2支。术中一定注意要缓慢推注，避免返流，栓塞截点以造影显像在超选的供血动脉5个心动周期仍滞留为止。

术后给予保肝、抑酶、抑酸、镇痛、镇吐等支持治疗，观察有无并发症。临床疗效评价: 将患者术前影像学资料 (CT 或MRI) 作为基准线，第一次治疗后对治疗患者仍采用CT 或MRI行临床疗效评价。依据改良的实体肿瘤疗效评价标准(mRECIST 1.1) 将肿瘤疗效定义为：①完全反应(CR)：病灶动脉期无强化或表现为液化坏死；②部分反应(PR)：病灶直径和减少 30% 以上，动脉期可见少许病灶强化；③稳定疾病(SD)： 病灶长短直径之和减少 <30% 以上，动脉期可见部分病灶强化；④进展疾病 (PD)：病灶直径和增加≥20%，病灶动脉期出现明显强化。客观缓解率(ORR) 的定义是达到 CR + PR 的患者的比率总和[18]。由两名影像学的副主任医师各自独立完成影像学评估，如出现意见不一致时，由两人共同协商完成最终评估。本文安全疗效评价方法参考文献[18]。治疗结束后每间隔4～6周行标准化的临床检查、实验室检查、腹部CT或MRI。除外治疗期间的随访，所有患者在咸阳中心医院治疗后均固定成员还进行电话或门诊随访，每半年随访一次。最终随访截止点为2020年7月或患者死亡。

1.3 统计学方法

2 结果

根据先前拟定的纳入和排除标准，本研究共纳入63例乏血供型原发性肝癌，其中行C-TACE的患者35例(55.6%)，行 DEB-TACE治疗的患者28例(44.4%)。所有患者的详细基线资料见表1。纳入患者的所有基线资料项目差异均无统计学意义。

2.1 C-TACE与DEB-TACE临床疗效对比

随访6个月，在客观缓解率(ORR)方面，C-TACE组(40%)低于DEB-TACE组(78.6%)，差异有统计学意义(P=0.002)。DEB-TACE疾病进展(PD)方面也取得优于C-TACE的结果(7.1%vs31.4%，P=0.018)。在完全缓解(CR)和疾病稳定(SD)方面，两组间差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表1 两组一般资料比较

表2 两组6个月临床疗效比较 [n(%)]

63例乏血供型原发性肝癌患者的随访结果显示，存活27例，死 亡 36例；我们进一步对比了两组间的累积无病进展期和累积总体生存期。DEB-TACE组也优于C-TACE组，无进展生存期(HR=0.535，95%CI：0.304～0.940，P=0.018)以及总体生存期(HR=0.384，95%CI：0.197～0.747，P=0.002)(图1)，差异有统计学意义。总之，相较于C-TACE，DEB-TACE在治疗乏血供型原发性肝癌上有更好的临床疗效。

2.2 C-TACE与DEB-TACE术后并发症比较

术后两组主要并发症见表 3。两组间在急性肝功能障碍、发热、呕吐、中重度腹痛、肝脓肿发生率差异均无统计学意义(P>0.05)。但DEB-TACE的急性肝功能障碍、中重度腹痛其所占比例均高于C-TACE。

图1 两组无进展生存率和总生存率比较

表3 两组术后主要并发症比较 [n(%)]

3 讨论

尽管DEB-TACE作为一种新式的栓塞剂，凭借其相对传统碘化油乳剂具备永久栓塞肿瘤血管和更为持久维持在肿瘤局部化疗药物浓度[16-17,19]的特点逐步在临床推广[10,20-21]。然而目前国内外针对DEB-TACE在乏血供型原发性肝癌的研究非常少[22-23]，且多数属于观察描述性研究。临床上，TACE治疗乏血供型原发性肝癌时，常常因为影像学局限性，在做血管栓塞时很难做到充分栓塞，更容易复发[9]。于是我们猜想DEB-TACE的永久栓塞肿瘤血管和持久维持在肿瘤局部化疗药物浓度的特点可能为乏血供型原发性肝癌提供新的希望，故而通过回顾咸阳中心医院既往病例开展本项研究。

本研究中在ORR方面，C-TACE组(40.0%)低于DEB-TACE组(78.6%)，差异有统计学意义(P=0.002)。其临床效果与文献报道[9,18]的TACE 治疗原发性肝癌缓解率47.0%～91.3%相符合。而C-TACE肿瘤进展(31.4%)比例高于DEB-TACE(7.1%)，组间差异有统计学意义。研究进一步发现较C-TACE， DEB-TACE明显延长了患者累积无病进展期和累积总体生存期。以上内容说明 DEB-TACE 相对于C-TACE 有更好的临床疗效。

理论上来说，在TACE术后安全性方面，DEB-TACE应高于C-TACE，因为DEB-TACE可通过离子电荷和氢键的方式载药起到持久缓释化疗药物的作用，避免常规C-TACE直接推注化疗药导致的药物浓度陡增，从而降低了全身不良反应[17-18]。本研究结论未得出完全一致结论。本研究发现DEB-TACE 与C-TACE两组间在术后主要并发症方面，如急性肝功能障碍、发热、呕吐、中重度腹痛等，差异均无统计学差异。但其中DEB-TACE中重度腹痛其所占比例均高于C-TACE(57.1%vs42.9%)，术后随访中还发现DEB-TACE 组中有 2例患者并发肝脓肿，同时C-TACE 组中有 1 例患者并发肝脓肿，既往文献有类似报道[9,18]，分析其可能的原因是载药微球对于血管永久栓塞和局部化疗药更持久导致，有待进一步研究验证。

本研究中仍有不足之处：乏血供原发性肝癌本身占肝癌中的比例较低，研究中纳入的样本有限，同时本研究属单中心研究，需要在其他多中心研究中进一步验证；进一步希望未来展开多中心RCT研究。

尽管既往C-TACE对比DEB-TACE在原发性肝癌的临床效果仍有争议[24-27]，不同术者经验可能对原发性肝癌的临床效果影响很大。除此之外，我们认为病例的选择也是影响C-TACE对比DEB-TACE临床效果的另一关键因素。考虑DEB-TACE成本明显高于C-TACE，合理选择DEB-TACE的收益人群是临床上值得考虑的问题。本研究结果证明在针对乏血供这类非典型高灌注原发性肝癌时，患者接受DEB-TACE治疗临床收益优于接受C-TACE，且未明显增加治疗相关的临床并发症。