2型糖尿病并发周围神经病理性疼痛的患病率及危险因素分析

杨慧芳，魏碧玉，高明龙

随着全球经济的不断发展，糖尿病(diabetes mellitus，DM)已达到流行病程度。据估计，2045年全球DM患病人数将由2017年的4.25亿上升到6.28亿[1]，并且DM伴随的并发症也越来越多。糖尿病周围神经病变(diabetic peripheral neuropathy, DPN)是DM最常见的并发症之一[2]，其中糖尿病周围神经病理性疼痛(diabetic peripheral neuropathic pain, DPNP)被称为DPN的一种变体，以从下至上、从远端至近端的双侧肢体对称性疼痛为特征，常表现为烧灼痛、电击样痛、刺痛、异常接触痛，尤夜间更重，导致睡眠障碍、焦虑抑郁、生活质量下降并显著增加医疗费用和心理负担[3-5]。国外研究报道，与DPNP相关的额外费用每人每年可达6000美元[6]。但目前临床医师对于DPNP的诊断和治疗仍存在缺陷[7]。有研究发现，25%的患者出现疼痛症状但没有神经病变的证据[8]，而20%的周围神经性疼痛患者没有神经系统症状，72%的患者虽因疼痛咨询但真正参与临床一线治疗的不足40%[9]。已有很多研究证明，血糖控制不良、脂质代谢紊乱、病程、吸烟、肥胖等是DPN发生的危险因素[10]，但关于住院2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)患者发生DPNP患病率和危险因素的临床研究很少。本研究通过探讨住院的T2DM患者发生DPNP的患病率和相关危险因素，为降低DPNP的发生提供临床依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2020-10至2021-02山西医科大学附属第二医院的年龄≥18岁的住院T2DM患者资料260例。入选标准：(1)确诊入院的T2DM患者；(2)符合DPN诊断标准；(3)符合DPNP诊断标准。排除标准：(1)合并肝、肾、肺、脑等重要器官疾病；(2)近3个月内发生过糖尿病酮症酸中毒或急性并发症；(3)临床资料不全。本研究经医院伦理委员会通过(伦理号：2016-71)，已在中国临床研究注册中心注册(ChiCTR1800019190)，所有患者均签署知情同意书。

1.2 方法 收集患者的一般资料(性别、年龄、病程、身高、体重、BMI、吸烟史、饮酒史、家族史、学历、合并高血压、合并糖尿病视网膜病变、合并糖尿病肾病、合并心血管疾病、用药情况、监测血糖情况、治疗方案、体重管理、饮食控制和身体活动情况)和实验室资料(HbA1c、空腹血糖、餐后2 h血糖、空腹C肽、餐后2 h C肽、总胆固醇、三酰甘油、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、尿素、肌酐、尿酸、尿微量白蛋白、尿肌酐和尿微量白蛋白肌酐比值)。

使用神经病理性症状和体征评分(LANSS)疼痛量表对患者进行评估，该问卷是经过验证的有效且可靠的筛查工具，灵敏度为70.2%，特异性为96.6%[11]。(1)该问卷包括4个有关症状的问题，皮肤存在麻刺痛、针扎痛(是5分，否0分)，皮肤接触异常敏感(是3分，否0分)，存在电击痛、挑痛、爆发痛(是2分，否0分)，疼痛存在发热或灼热感(是1分，否0分)；(2)1个有关皮肤外观的问题，疼痛部位存在色斑或颜色更红(是5分，否0分)；(3)2个有关临床检查问题，疼痛部位存在痛觉超敏(是，仅疼痛部位存在痛觉超敏5分；否，无痛觉超敏0分)，疼痛和非疼痛部位痛阈相等(是，疼痛部位的痛阈有变化3分；否，两个部位的感觉相同0分)。总得分≥12分说明神经病理性机制有可能造成疼痛，总得分<12分说明神经病理性机制不太可能造成疼痛。根据LANSS疼痛量表，将患者分为DPNP组(得分≥12分)129例和非DPNP组(得分<12分)131例。

2 结 果

2.1 一般资料 260例DPN患者，其中DPNP组129例，非DPNP组131例。两组一般资料比较，病程、合并糖尿病视网膜病变和合并糖尿病肾病差异有统计学意义(P<0.05)，性别、年龄、BMI、吸烟史、饮酒史、家族史、学历、合并高血压、合并心血管疾病、用药情况、监测血糖情况、治疗方案、体重管理、饮食控制和身体活动差异无统计学意义(表1)。

表1 两组糖尿病周围神经病变患者一般资料比较 (n;%)

2.2 实验室资料 两组比较，HbA1c、HDL-C、尿微量白蛋白和尿微量白蛋白肌酐比值差异有统计学意义，空腹血糖、餐后2 h血糖、空腹C肽、餐后2 h C肽、总胆固醇、三酰甘油、LDL-C、尿素、肌酐、尿酸和尿肌酐差异无统计学意义(表2)。

表2 两组糖尿病周围神经病变患者实验室资料比较

2.3 二元Logistic回归分析 以组别为因变量(赋值：非DPNP组=0，DPNP组=1)，以病程、合并糖尿病视网膜病变、合并糖尿病肾病、HbA1c、HDL-C、尿微量白蛋白、尿微量白蛋白肌酐比值为自变量，二元Logistic回归分析结果显示，病程、合并糖尿病肾病、HbA1c、HDL-C、UACR是DPNP发生的危险因素(表3)。

表3 糖尿病周围神经病变患者危险因素的二元Logistic回归分析

3 讨 论

DPNP是DM患者最常见的并发症之一，严重影响患者的生活质量。目前，国内对于住院T2DM发生DPNP的患病率及危险因素研究很少，国外关于DPNP的流行病学研究表明，T2DM患者发生DPNP的患病率为17.9%～65.3%[12]，反映了不同研究中使用的诊断标准的差异。本研究患病率为49.6%，这与前期国外进行的大规模全国性人口研究的报道结果相符[12]。

DM患者发生DPNP病理生理机制是多方面且复杂的，包括疼痛传导过程改变，上行传导功能增强，下行抑制功能受损，还与背角神经元对低于阈值或正常刺激发生超敏反应(即中枢敏化)，扩大受体视野，激活兴奋性神经递质和N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体从而引起Ca+通道异常开放，通过内啡肽、5-羟色胺和去甲肾上腺素降低对脑干的递减抑制作用加重中枢性疼痛有关。但目前仍没有DPNP的确切发病机制，总之是多种机制相互影响最终导致DPNP的发生[13]。目前仍缺乏有效的DPNP预防和治疗手段，因此，明确住院T2DM患者发生DPNP的危险因素，进行早期干预对降低DPNP的发生率是必要的。

本研究发现，病程是DPNP的危险因素，这与文献[12，14-16]的研究结果一致。DM持续时间越长，发生DPNP的风险越高[17]。Huang等[18]也发现，DM患者发生微血管并发症包括DPNP的风险也随着病程的延长而增加。因此，对于临床上病程长的患者需要早期筛查做到早期预防。

本研究中，DPNP患者中有41.1%合并糖尿病性肾病，差异有统计学意义，T2DM患者合并有糖尿病性肾病时，发生DPNP的可能性更大。这一结果在Jambart等[15]的发现中得到了证实。HbA1c可显著影响DPNP的发病率，HbA1c每提升1个单位，导致DPNP的发生风险提升了17.9%。这与以往研究结果一致[19]，可能是由于慢性高血糖通过生成晚期糖基化终产物(advanced glycation end products, AGEs)，激活多元醇途径，激活丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase, MAPK)等多种代谢途径导致神经病变及病理性疼痛的发生。在一项关于T2DM患者的血糖控制与电生理变化关系研究中发现，平均HbA1c大于8.5%会极大地改变T2DM患者的神经传导速度从而导致电生理变化更加恶化[18]。另一研究发现，血糖控制不佳将导致DPNP的发生[20]。因此，临床上需要加强T2DM患者的血糖管理，良好的控制血糖是阻止DM发生并发症的第一步，可减缓T2DM发展成DPNP的进程，降低DPNP的发生率[21]。

有研究发现，HDL-C与DM患者并发微血管病变(包括DPNP)有关[12，14]。本研究也发现低水平的HDL-C与DPNP的发生显著相关，这可能与HDL-C降低导致内皮功能障碍，氧化应激增加和细胞因子异常有关。John等[22]对比临床上DPNP和非DPNP患者之间的炎性反应，微血管反应性关系的研究中发现，DPNP患者的神经轴突反射相关血管舒张(NARV)，可溶性细胞间黏附分子(soluble intercellular adhesion molecule, sICAM)，C反应蛋白(c-reactive protein，CRP)升高，证明炎性反应和内皮功能障碍的标志物增加及神经轴突反射的保留在DPNP的发生发展中起重要的作用。

本研究患者中，男156例，女104例，其中发生DPNP的男性80例，女性49例，但并未发现性别与住院T2DM患者发生DPNP之间有统计学差异。这与Dipika等[23]的研究结果一致。但也有研究表明，女性是T2DM患者发生DPNP的重要预测因素。在约旦进行的一项研究发现，女性发生神经病变的概率是男性的2.45倍，而在尼日利亚进行的研究中也发现，发生神经病变的患者66.7%为女性[18]。 而Kamenov等[24]却发现男性因承受的生活压力更大，而比女性更容易早出现神经病变，出现不同研究结果可能与不同种族的不同人群有关。

多项研究表明，年龄是DPNP发生的危险因素[12，14，16]。年龄越大(年龄≥65岁)，DPNP发生的概率越高[15]。但本研究并未得出年龄与DPNP之间的关系。可能是由于本研究选取的T2DM患者年龄大多数在45～64岁，因此未得出年龄是DPNP的危险因素。有研究表明，肥胖(BMI≥30 kg/m2)可促进发生DPNP[12，14，15，25，26]。但也有研究证实BMI与DPNP之间不存在统计学差异[16]。本研究也未发现BMI与DPNP之间有统计学差异。此外，据报道，低体力活动也是DPNP发生的一个危险因素[27]。但是本研究尚未得出体育锻炼与DPNP发生之间的关系，造成这种差异的原因可能是不同研究的样本量，研究人群的种族，诊断标准和测量仪器等存在差异，因此还需要进一步研究来证实。本研究结果和文献[16]基本一致，均未得出吸烟与DPNP之间有统计学差异。

综上所述，本研究发现病程、合并糖尿病肾病、HbA1c、HDL-C、UACR是住院T2DM患者发生DPNP的独立危险因素，提示临床医务工作者应筛选出具有这些危险因素的患者，积极干预生活方式以阻止病情进一步发展。这一研究结果可能为研究者进一步探索DPNP的发病机制提供有用的信息，从而对DM患者进行DPNP早期检测和早期预防[28]。