乳腺癌患者癌症复发恐惧影响因素的Meta分析

刘瑾，路娜，张凤娃，牛晓丹，袁蓉敬，李雯艳，王叶同，王艳红

（1.兰州大学护理学院，甘肃 兰州 730000；2.平凉市华亭市第二人民医院，甘肃 平凉 744100；3.甘肃省人民医院妇科，甘肃 兰州 730000）

癌症复发恐惧（Fear of Cancer Recurrence，FCR），是指害怕、担心或忧虑癌症可能会复发或进展的心理状态[1]。癌症幸存者生活在疾病复发、晚期影响和死亡的持续风险中，长期的不确定性因素增加了患者癌症复发恐惧[2-3]。国内外研究结果显示癌症复发恐惧在乳腺癌幸存者中较为常见，其发生率甚至高达99%。癌症复发恐惧是乳腺癌幸存者报告的一种常见且持续的压力源[4]，对患者生存质量造成了不良影响。在完成癌症治疗的幸存者中，癌症复发恐惧也是最常被认为是未得到满足的支持性护理需求[5]。近年来，乳腺癌患者癌症复发恐惧逐渐备受国内外学者的关注，相关研究对其影响因素进行了深入报道，但是由于研究工具、研究地区不同，导致大量初级研究结果不一致并且尚未检索到有关癌症复发恐惧的Meta分析。本研究将已发表乳腺癌患者癌症复发恐惧的影响因素的结果进行Meta分析，为癌症复发恐惧的乳腺癌幸存者给予个体化的干预措施奠定基础。

1 资料与方法

1.1 文献的纳入与排除标准 纳入标准：（1）研究对象为≥18岁的已经接受手术、放疗、化疗等治疗后的女性乳腺癌患者；（2）采用量表评估乳腺癌患者癌症复发恐惧的程度；（3）研究类型为横断面研究、病例对照研究和队列研究；（4）语言为英文、中文或者能检索到英文版本的其他语言的文献。排除标准：（1）会议摘要；（2）硕士论文；（3）无法提取数据或者数据无法转化的文献；（4）文献质量较低[美国卫生保健质量和研究机构（Agency for Healthcare Research and Quality，AHRQ）得分≤5分；纽卡斯尔-渥太华质量评价表（Newcastle-Ottawa Scale,NOS）评分<3分。]

1.2 文献检索策略 以“乳腺癌/乳癌/乳腺肿瘤/乳房肿瘤”和“恐惧/担忧/不确定感”及“复发/进展”为中文检索词，中文检索策略为（“乳腺癌”OR“乳癌”OR“乳腺肿瘤”OR“乳房肿瘤”）AND（（“恐惧”OR“担忧”OR“不确定感”）AND（“复发”OR“进展”）），英文检索策略为(“breast neoplasm*”OR“breast tumor*”OR“breast cancer*”OR“breast carcinoma*”OR“mammary cancer*”OR“mammary neoplasm*”OR“mammary carcinoma*”)AND(“fear”OR“worry”OR“concern”OR“uncertainty”)AND(“recurrence”OR“progression”OR“return”)。计算机检索英文、中文数据库：PubMed、Web of Science、Cochrane Library、Embase、CINAHL Complete、中国知网、医学文献数据库（CBM）、维普、万方数据库。检索时限均为建库至2020年3月，检索式采用主题词和自由词相结合的方式。此外，人工检索纳入研究与相关系统评价的参考文献，通过其他资源途径获文献1篇。

1.3 文献筛选与数据提取 由2名研究者根据纳入与排除标准进行独立筛选文献、提取资料并交叉核对，如果双方意见出现分歧或遇到其他问题，则交由第3方研究人员进行裁定，缺乏的资料尽量与原作者联系予以补充。提取纳入文献的相关资料主要包括：（1）纳入研究的基本信息：研究题目、第一作者、发表时间等；（2）研究对象的特征：各研究的研究地区、测量工具、样本量、年龄、样本来源、研究设计类型、影响因素，各因素的相关系数r值或者标准回归系数β′值。

1.4 文献质量评价 2名研究者独立对文献进行质量评价，横断面研究采用美国卫生保健质量和研究机构 （Agency for Healthcare Research and Quality,AHRQ）推荐的评价观察性研究的标准[6]，包括11个条目，分别用“是”或“否”或“不清楚”作答，每个条目回答“是”则计1分，反之均计为0分，条目5为反向计分项，满分为11分，≥8分为高质量，6-7为中等质量，≤5分为低质量。采用纽卡斯尔-渥太华质量评价表（Newcastle-ottawa Scale,NOS）对队列研究进行偏倚风险评价[7]，包括研究人群的选择、组间可比性及暴露/结局的确定，总分为9分，将0～3分、4～6分、7～9分的研究分别对应低、中、高质量研究。

1.5 统计学方法 采用R4.0.2软件进行Meta分析。首先将纳入文献的相关数据通过异质性检验确定各研究是否存在异质性，如果P>0.1，I2<50%，可认为同类研究不存在异质性，则选用固定效应模型；如果P<0.1，I2>50%，可认为研究间存在异质性，则可选用随机效应模型。绘制漏斗图，应用Egger’s检验定量分析纳入文献是否存在发表偏倚，当Egger′s检验满足P>0.05，则认为不存在发表偏倚；最后用敏感性分析来检验结果稳定性。一般而言，r≤0.3表示相关性较差；0.3＜r≤0.6表示中度相关；0.6＜r≤0.8表示相关性较高；r＞0.8表示具有很高的相关性[8]。

2 结果

2.1 文献检索结果 初检出相关文献5 807篇，应用Endnote X9软件剔除重复文献2 636篇，获得文献3 171篇。阅读文献主题和摘要排除文献3 088篇，进一步阅读全文后，经质量评价后最终纳入20篇文献，共6 374例患者。具体检索结果及流程见图1。

图1 文献筛选流程图

2.2 纳入文献的基本特征 最终纳入2008-2021年发表的20篇文章，基本特征见表1。

表1 纳入文献的基本特征

2.3 文献质量评价 纳入的20篇文献均为中高质量文献，横断面研究为17篇，前瞻性队列研究共3篇。其中横断面研究按照AHRQ推荐进行评价，有1篇文献评价为8个“是”；有13篇文献评价为7个“是”；其余文献评价均为6个“是”。评定为否的条目主要是“如果研究对象为非人群来源，是否陈述其为连续纳入变量”、“解释了排除分析的任何患者的理由”、“如果可能，解释了分析中是如何处理丢失数据的”、“如果有随访，查明预期的患者不完整数据所占的百分比或随访结果”，具体见表2。根据NOS评分评价队列研究，2篇文献质量较高，1篇质量中等，详见表3。

表2 横断面研究的偏倚风险等级

表3 队列研究的偏倚风险评价结果（分）

清单条目1.是否明确了资料的来源（调查，文献回顾）?2.是否列出了暴露组和非暴露组（病例和对照）的纳入及排除标准或参考以往的出版物？3.是否给出了鉴别患者的时间阶段？4.如果不是人群来源的话，研究对象是否连续？5.评价者的主观因素是否掩盖了研究对象其他方面情况？6.描述了任何为保证质量而进行的评估（如对主要结局指标的检测/再检测）7.解释了排除分析的任何患者的理由。8.描述了如何评价和（或）控制混杂因素的措施。9.如果可能，解释了分析中是如何处理丢失数据的？10.总结了患者的应答率及数据收集的完整性。11.如果有随访，查明预期的患者不完整数据所占的百分比或随访结果。质量评价总分张洪莉[17]王佳佳[18]是是 是否否是 否否否是否 6 Ziner[20]Thewes[21]Niu[22]Mehnert[27]Gormley[26]Freeman[25]是是 是否否是 否是否是否 7是是 是否否是 否是否是否 7是是 是否否是 否是否是否 7是是 是否否是 否是否是否 7是是 是否否是 否是否是否 7是是 是否否是 否是否是否 7是是 是否否是 是是否是否 8

2.4 结果

2.4.1 Meta分析结果 肿瘤分期、情绪表征、确诊时年龄等影响因素合并结果的异质性较小（P>0.1，I2<50%），故采用固定效应模型；其余影响因素Meta分析后均显示P<0.1，I2>50%，存在较大异质性，所以采用随机效应模型。Meta结果显示年龄、确诊时年龄、家庭人均月收入、肿瘤分期、负性情绪、社会支持、屈服、情绪表征是乳腺癌患者癌症复发恐惧的影响因素。Meta分析结果汇总见表4。

表4 乳腺癌患者癌症复发恐惧影响因素Meta分析结果

2.4.2 敏感性分析 纳入定量分析的因素共有18种，结果显示2种模型合并Fisher’s Z值及其95%CI结果均较为接近，表明上述影响因素等研究的Meta分析结果稳定性较高，见表5。

表5 乳腺癌患者癌症复发恐惧影响因素敏感性分析及发表偏倚结果

2.4.3 发表偏倚 由于肿瘤分期等9种因素纳入文章均为2篇，无法做偏倚分析，其余因素的Egger’s线性回归分析均显示P>0.05，表示不存在发表偏倚。纳入的文章具有较高的质量及可信度，以年龄为例，年龄对癌症复发恐惧影响的Egger’s线性回归分析结果见图2。

图2 年龄对癌症复发恐惧影响的Egger’s线性回归分析图

3 讨论

3.1 年龄越小、低水平家庭人均月收入增加乳腺癌患者癌症复发恐惧 本研究表明乳腺癌患者年龄越小其癌症复发恐惧越高，这与Nakata[29]的研究结果一致（r=-0.34），年轻女性经确诊后考虑到自身的角色与责任，由于没有丰富的人生经验以及较强的抗逆力，癌症对其来说属于作用较强的应激源，会造成自身甚至整个家庭的各方面遭受重大创伤，在治疗以及护理的过程中医护人员应重视年轻患者的心理重建。除此之外，家庭人均月收入越高的乳腺癌患者，其FCR越低。家庭人均月收入代表了一个家庭的人均经济水平，乳腺癌属于慢性消耗性疾病，在诊疗过程中需要支付高额医药费，收入高的家庭可以承担相关费用而无需担心生命延续问题，从而会促进FCR的降低。

3.2 肿瘤分期越高增加乳腺癌患者癌症复发恐惧

本研究显示肿瘤分期与乳腺癌患者癌症复发恐惧呈正相关，尤其中晚期病人病情较严重，愈加明显的身体症状会造成机体功能严重下降，病人经过反复治疗后产生强烈的生理、心理反应，由于癌症患者通常对疾病变化和身体症状更为敏感[30]，这不但会影响病人的依从性，部分病人会怀疑治疗的有效性放弃治疗；甚至会威胁到患者的生命，从而降低患者的安全感，引发对癌症复发的恐惧。此外，中晚期病人易发生复发或转移，患者的复发状态和治疗时间可能会影响预后意识和对治疗意图的感知[31]，尤其化疗会使化疗诱导的促炎菌增多、产丁酸菌减少和细菌多样性增加，可能会增加肠道屏障通透性和炎症，导致恐惧记忆处理功能障碍，从而影响FCR[32]。

3.3 负性情绪及较强的情绪表征增加乳腺癌患者癌症复发恐惧 本研究表明，患者负性情绪越强烈，则癌症复发恐惧水平越高，这与Emily[33]的研究结果一致。乳腺癌患者在被确诊时已经受到重大刺激，经过手术以及术后放、化疗引起生理、心理、角色、生活模式、家庭功能、社会关系的被迫改变，患者的自我感受负担加重甚至上升到病耻感的感知，负性情绪被再次激发，从而增加对乳腺癌复发或转移的担心[34]。此外，对疾病有较强情感表征的乳腺癌患者对其整体身心健康的看法较差[35]，从而会增加患者癌症复发的恐惧。当患者考虑到癌症在未来复发的可能性时，很可能因目前癌症所产生的负性情绪而激发更强烈的情绪反应，因此提示医护人员要跨学科设立团队应用正面案例引导患者积极面对生活，激发患者正性情绪产生，尽可能削弱并抵消患者的负性情绪，促进其身心健康发展。

3.4 低水平社会支持增加乳腺癌患者癌症复发恐惧 本研究结果显示，社会支持得分越高，患者癌症复发恐惧水平越低。面对重大应激事件，社会支持是有效管理压力的关键[2]，研究显示：社会支持可以提高治疗乳腺癌的有效性，它帮助妇女对自己的健康状况有积极的看法，并更好地处理自己的疾病，提高自身的康复能力和生活质量[36]。在今后工作中医务人员要正确引导患者寻求社会支持，促使患者充分发挥好自身的心理弹性作用，做好疾病发展及治疗相关困难的应对，减轻压力事件带来复发恐惧感。

3.5 屈服应对增加乳腺癌患者癌症复发恐惧 应对方式是个体为了减轻或避免压力、适应环境所采用的带有个人特点的方法和策略[37]。越是对治疗及康复不抱有期望且缺乏希望的患者越是容易采取屈服应对策略，这会影响疾病转归从而增加患者的复发恐惧。提示医护人员应针对不同阶段的患者进行个性化心理指导，指导患者通过疾病相关知识学习，医护人员的健康宣教及病友成功抗癌的经验分享科学对待疾病的治疗过程，降低对癌症复发的感知，进而减少疾病进展的恐惧。

除此之外，本研究结果表明目前健康素养、术后并发症、疾病感知、复发或转移、病程、文化程度、正性情绪、回避、面对及自我效能与癌症复发恐惧尚无关联，这可能与纳入文章数量较少有关，未来有待多中心、大样本、设计严谨的研究去验证。

4 本研究的局限性与启示

本研究仍存在以下不足:（1）仅纳入横断面研究及前瞻性队列研究，只对部分影响因素进行了合并，同时由于无法进行亚组分析，造成部分结论尚待验证；（2）检索到的外文文献所用研究工具不同，部分研究采用量表中部分条目，成为异质性来源，造成一定的偏倚，以及合并效应量只用到相关系数r，无法控制其他混杂因素。所以，今后需开展多中心、大样本的横断面研究、队列研究及相关的质性研究，增加效应量，丰富结果。

本研究的结果为癌症复发恐惧各影响因素与乳腺癌幸存者的癌症复发恐惧水平之间的联系提供了一致的证据，未来对接受治疗后的乳腺癌患者，患者、家庭、医院、社会一起协作，尤其在患者治疗及随访过程中针对影响因素加强心理护理，使患者对未来充满信心，尽可能减少癌症复发恐惧，促进患者心理健康发展，提高与健康相关的生存质量。