MMP-9、PBEF及炎性因子预测重症急性胰腺炎肺损伤预后

朱丽娟 薛乾隆 林雪容 韩树池

重症急性胰腺炎是一种病情危急且并发症较多的严重疾病，常伴有多发器官衰竭，患者病死率较高，预后差。重症急性胰腺炎发展的早期阶段，患者肺部受到损伤，易诱发急性肺损伤，若不及时采取诊治措施，还会发展为急性呼吸窘迫综合征，该病为导致重症急性胰腺炎患者早期死亡的重要原因［1］。有学者研究指出，选取特异性的生化指标，对提高重症急性胰腺炎患者发生早期相关性肺损伤诊断率，改善患者预后意义重大［2］。基质金属蛋白酶9（Matrix metalloprotein-9，MMP-9）、炎性因子白介素-8（Interleukin-8，IL-8）、肿瘤坏死因子-α（Tumor necrosis factor，TNF-α）在诊断重症急性胰腺炎肺损伤的临床价值已得到临床肯定［3］。前B细胞克隆增强因子（pre-B-cell colony-enhancing factor，PBEF）是一种具有促进B 前体细胞成熟功能的细胞因子，调控B 细胞的增殖、分化、凋亡，有学者研究认为PBEF 对诊断急性肺损伤具有生物标志作用［4］。本研究旨在探讨重症急性胰腺炎相关性肺损伤患者MMP-9、PBEF、IL-8 和TNF-α 的变化及临床意义，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2012年12月至2018年12月本院收治的88 例重症胰腺炎患者作为研究对象。纳入标准：①均符合重症急性胰腺炎的诊断标准［5］；②病例资料完整；③影像学检查提示有重症急性胰腺癌特征性改变；④受试者或家属均签署知情同意书。排除标准：①复发胰腺炎者；②合并其他严重疾病或恶性肿瘤者；③妊娠期、哺乳期女性、精神障碍者；④纳入研究前服用过影响炎性因子、MMP-9、PBEF 等指标水平的患者。其中51 例合并急性肺损伤设为观察组，37 例未合并急性肺损伤设为对照组。2 组患者性别、年龄等一般资料比较差异无统计学意义（P＞0.05），见表1。本研究经医院医学伦理委员会批准。

表1 2 组患者一般资料比较［n（%），（±s）］Table 1 Comparison of general information between 2 groups［n（%），（±s）］

表1 2 组患者一般资料比较［n（%），（±s）］Table 1 Comparison of general information between 2 groups［n（%），（±s）］

组别观察组对照组t/χ2值P 值n 性别男31（60.78）25（67.57）0.426 0.514女51 37 20（39.22）12（32.43）平均年龄（岁）60.35±6.71 60.44±6.78 0.062 0.951病因胆源性25（49.02）17（45.95）0.177 0.981高血脂症性14（27.45）10（27.03）酒精性8（15.69）7（18.92）其他病因性4（7.84）3（8.11）

1.2 方法

所有患者于入院后24～48 h 取肘静脉血约4～6 mL，抗凝后以3 000 r/min 速度离心10 min。采用酶联免疫吸附法检测IL-8、TNF-α、MMP-9、PBEF。仪器：流式细胞仪（美国Becton Dickinson公司，型号：FACS-ALOBUR）；试剂：均由北京科瑞美科技有限公司提供。上述检测过程均严格按照说明进行。IL-8≥34.2 ng/mL 视为异常增高［6］；TNF-α≥6.3 ng/mL 视为异常增高［6］；MMP-9≥118 ng/mL 视为异常增高［7］；PBEF≥5.5 ng/mL 视为异常增高［8］。

1.3 观察指标

①收集患者的病历资料，包括姓名、性别、年龄、病因、是否合并脏器衰竭及其他并发症。②对患者进行为期6 个月的随访（方式：电话随访、门诊复查，随访截止时间：2019年6月），了解患者预后死亡情况。③采用多元Logistic 回归分析影响重症急性胰腺炎相关性肺损伤患者预后不良的相关危险因素。

1.4 统计学方法

采用SPSS 22.0 软件进行数据统计分析，计数资料用n（%）表示，采用χ2检验；计量资料采用（）表示，行t检验；采用多元Logistic 回归分析影响患者预后不良的相关危险因素；分析IL-8、TNF-α、MMP-9和PBEF 水平对重症急性胰腺炎相关性肺伤患者预后不良的预测价值；以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组IL-8、TNF-α、MMP-9、PBEF 水平比较

观察组IL-8、TNF-α、MMP-9 和PBEF 水平均高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表2 两组IL-8、TNF-α、MMP-9、PBEF水平比较（±s，ng/mL）Table 2 Comparison of IL-8，tnf-α，MMP-9 and PBEF levels between 2 groups（±s，ng/mL）

表2 两组IL-8、TNF-α、MMP-9、PBEF水平比较（±s，ng/mL）Table 2 Comparison of IL-8，tnf-α，MMP-9 and PBEF levels between 2 groups（±s，ng/mL）

组别观察组对照组t 值χ2值n 51 37--IL-8 37.33±5.01 31.47±3.67 6.033＜0.001 TNF-α 7.25±2.14 5.12±1.55 5.150＜0.001 MMP-9 124.25±15.65 104.77±12.25 6.297＜0.001 PBEF 5.88±1.68 5.01±1.22 2.678 0.009

2.2 重症急性胰腺炎相关性肺损伤患者预后情况

随访6 个月，51 例重症急性胰腺炎相关性肺损伤患者死亡25 例（49.02%），生存26 例（50.98%）。IL-8（异常增高）、TNF-α（异常增高）、MMP-9（异常增高）、PBEF（异常增高）的重症急性胰腺炎相关性肺损伤患者死亡率明显高于正常表达的患者，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表3。

表3 重症急性胰腺炎相关性肺损伤患者预后情况［n（%）］Table 3 prognosis of patients with severe acute pancreatitis associated lung injury［n（%）］

2.3 影响重症急性胰腺炎相关性肺损伤患者预后死亡的相关危险因素

合并脏器衰竭、合并其他并发症IL-8（异常增高）、TNF-α（异常增高）、MMP-9（异常增高）、PBEF（异常增高）是影响重症急性胰腺炎相关性肺损伤患者预后死亡的相关危险因素（P＜0.05），见表4。

表4 影响重症急性胰腺炎相关性肺损伤患者预后死亡的相关危险因素Table 4 risk factors influencing the prognosis and death of patients with severe acute pancreatitis associated lung injury

2.4 IL-8、TNF-α、MMP-9、PBEF 及四者联合对重症急性胰腺炎相关性肺损伤患者预后死亡的预测价值

IL-8、TNF-α、MMP-9、PBEF 及四者联合检测AUC 分别为：0.771、0.807、0.771、0.921，各指标AUC 以联合检测最大。见表5。

表5 IL-8、TNF-α、MMP-9、PBEF 及四者联合对重症急性胰腺炎相关性肺损伤患者预后死亡的预测价值Table 5 the predictive value of IL-8，TNF-α，MMP-9，PBEF and their combination on prognosis and death in patients with severe acute pancreatitis associated lung injury

3 讨论

肺损伤是在重症急性胰腺炎患者中最为常见的并发症，病情凶险，治疗颇为棘手，重症急性胰腺炎患者一旦发生肺损伤，在早期时即可表现为呼吸频率加快，胸闷窘迫感明显，病情持续加重可出现急性呼吸窘迫综合征，是导致监护病房重症急性胰腺炎患者死亡的主要原因之一［9］。

PBEF 又称为内脏脂肪素，在骨髓、肌肉、肝脏组织中呈高表达状态，具有降低血糖、促进脂肪代谢、延缓中性粒细胞凋亡等作用，其参与了机体免疫应答的过程［10］。目前研究者们仍未阐明PBEF引起肺血管内皮细胞损伤的具体机制。有学者通过动物实验证实，高水平的PBEF 可引起肺血管内皮细胞损伤［6］，说明PBEF 可能通过肺血管内皮细胞中的激活氧化应激反应导致急性肺损伤，这与本研究结果一致。

国内外学者对重症急性胰腺炎相关性肺损伤的发病机制及治疗策略开展大量基础实验及临床研究，获得一些有意义的研究结果［7］。IL-8 是一种趋化性细胞因子，临床常采用IL-8 来预测评价炎症反应，已有较多研究证实IL-8 在重症急性胰腺炎相关性肺损伤患者中呈异常增高状态［8，11-12］。Bawadekar 等学者［13］研究指出，TNF-α 是最重要的炎症和免疫反应调节物，正常表达的TNF-α 可提高白细胞对病原体吞噬能力，但TNF-α 过量释放对机体具有强烈的毒性作用，不利于患者预后。包括发热、恶病质、低血压、弥散性血管内凝血、组织损伤和休克等局部或全身的表现与TNF-α 密切相关。Mortadaza 等［14］学者选取大鼠模型进行实验，发现存在重症急性胰腺炎相关性肺损伤的大鼠胰腺、肺脏均存在MMP-9 高表达，提示MMP-9 参与了重症急性胰腺炎相关性肺损伤的发病过程。这一研究结果与既往文献报道结果一致［15］。可以推测在重症急性胰腺炎病理过程中，IL-8、TNF-α、MMP-9、PBEF 表达量增加可能会加速肺微血管内皮细胞的凋亡，进而加重病情，不利于患者预后。

本研究进一步绘制ROC 曲线，结果提示临床医师可通过联合IL-8、TNF-α、MMP-9、PBEF 检测，评估重症急性胰腺炎相关性肺损伤患者预后。

综上所述，重症急性胰腺炎相关性肺损伤患者血清IL-8、TNF-α、MMP-9、PBEF 水平呈异常增高状态，IL-8、TNF-α、MMP-9、PBEF 异常增高的患者预后死亡风险大，临床工作者需重视四者联合检测，以评估重症急性胰腺炎相关性肺损伤患者预后。