TPOAb、TRAb、TGAb与妊娠期合并甲减患者甲状腺功能关系及预测妊娠结局价值

王力川 王舒婷 李玫蓉 罗欢

妊娠期合并甲减是妊娠期女性常见内分泌疾病，发病率约占妊娠期合并症的2.2%～5.6%，严重威胁母婴安全［1］。目前，妊娠合并甲减发病机制及病因尚未明确，且尚缺乏早期预测妊娠结局的实验室指标。研究证实，妊娠期合并甲减患者甲状腺过氧化物酶抗体（Thyroid peroxidase Antibody，TPOAb）、促甲状腺激素受体抗体（Thyrotrophin receptor antibody，TRAb）、甲状腺球蛋白抗体（Thyroglobulin antibody，TGAb）呈过度表达状态，对妊娠期甲减评价和监测具有重要临床意义［2-3］。本研究尝试分析TPOAb、TRAb、TGAb 与妊娠期合并甲减患者甲状腺功能关系及预测妊娠结局价值。报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2016年1月至2021年1月本院96 例妊娠期合并甲减患者作为观察组，年龄平均（29.25±4.87）岁，孕周平均（39.51±0.68）周，孕次平均（2.05±0.43）次，初产妇59 例，经产妇37 例。另选取50 例妊娠期健康孕妇作为对照组，年龄平均（28.75±4.51）岁，孕周平均（39.35±0.64）周，孕次平均（1.96±0.47）次，初产妇31 例，经产妇19 例。

纳入标准：观察组均符合妊娠期合并甲减诊断标准［4］；均为单胎妊娠；既往无甲状腺相关疾病史；研究对象均知情同意。排除标准：伴有高血压、糖尿病或危重症；近1 个月内服用免疫抑制剂或糖皮质激素。两组基线资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。本研究经本院伦理委员会审批通过。

1.2 方法

抽取外周静脉血5 mL，离心（半径8 cm，3 500 r/min，9 min），取血清，采用化学发光微粒子免疫分析法检测TSH、FT3、FT4、TT3、TT4，德国拜尔公司试剂盒；采用电化学发光全自动免疫分析仪Roche Elecsys 2010 及配套试剂检测TPOAb、TRAb、TGAb。所有检测均在治疗前进行。

1.3 统计学方法

采用统计学软件SPSS 22.0 处理数据，计数资料以n（%）描述，行χ2检验；计量资料以（）描述，两组间比较用t检验；影响因素采用Logistic 回归分析；双变量正态分布采用Pearson 分析相关性；预测价值采用受试者工作特征（ROC）曲线，联合预测实施Logistic二元回归拟合，返回预测概率logit（p），将其作为独立检验变量。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组TPOAb、TRAb、TGAb 及甲状腺功能指标水平比较

观察组TPOAb、TRAb、TGAb、TSH、TT3、TT4水平均高于对照组，FT3、FT4 水平均低于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

表1 两组TPOAb、TRAb、TGAb 及甲状腺功能指标水平比较（±s）Table 1 Comparison of the levels of TPOAb，TRAb，TGAb and thyroid function indexes between 2 groups（±s）

表1 两组TPOAb、TRAb、TGAb 及甲状腺功能指标水平比较（±s）Table 1 Comparison of the levels of TPOAb，TRAb，TGAb and thyroid function indexes between 2 groups（±s）

组别观察组对照组t 值P 值n 96 50 TPOAb（IU/mL）144.12±47.14 75.25±10.37 10.187＜0.001 TRAb（IU/mL）40.39±11.07 12.58±2.84 17.441＜0.001 TGAb（IU/mL）83.18±10.94 12.17±2.65 45.143＜0.001 TSH（mIU/L）11.38±1.25 1.78±0.26 53.621＜0.001 FT3（pmol/L）0.76±0.22 1.18±0.54 6.650＜0.001 FT4（pmol/L）6.53±1.78 10.86±2.74 11.520＜0.001 TT3（mmol/L）8.25±0.74 4.59±0.63 29.788＜0.001 TT4（mmol/L）179.31±20.62 149.58±15.03 9.017＜0.001

2.2 TPOAb、TRAb、TGAb 与甲状腺功能的关系

Pearson 相关系数分析可知，妊娠期合并甲减患者TPOAb、TRAb、TGAb 与TSH、TT3、TT4 水平呈正相关关系，与FT3、FT4 水平呈负相关关系（P＜0.05）。见表2。

表2 TPOAb、TRAb、TGAb 与甲状腺功能的关系Table 2 The relationship between TPOAb，TRAb，TGAb with hypothyroidism during pregnancy

2.3 妊娠不同时期甲减患者TPOAb、TRAb、TGAb、TSH、FT3、FT4、TT3、TT4 水平

96 例妊娠期合并甲减患者，30 例处于早期妊娠（≤12 周末），35 例处于中期妊娠（13 周～27 周末）、31 例处于晚期妊娠（28 周～妊娠）。妊娠不同时期甲减患者TPOAb、TRAb、TGAb、TSH、FT3、FT4、TT3、TT4水平相比，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表3。

表3 妊娠不同时期甲减患者TPOAb、TRAb、TGAb、TSH、FT3、FT4、TT3、TT4 水平对比（±s）Table 3 Comparison of TPOAb，TRAb，TSH，FT3，FT4，TT3 and TT4 levels in hypothyroidism patients during different periods of pregnancy（±s）

表3 妊娠不同时期甲减患者TPOAb、TRAb、TGAb、TSH、FT3、FT4、TT3、TT4 水平对比（±s）Table 3 Comparison of TPOAb，TRAb，TSH，FT3，FT4，TT3 and TT4 levels in hypothyroidism patients during different periods of pregnancy（±s）

组别早期妊娠中期妊娠晚期妊娠F 值P 值n 30 35 31 TPOAb（IU/mL）106.20±31.85 142.64±39.05 182.49±42.58 30.457＜0.001 TRAb（IU/mL）26.57±10.05 41.50±9.86 52.51±12.25 44.725＜0.001 TGAb（IU/mL）71.09±10.87 82.14±11.06 96.05±12.18 36.925＜0.001 TSH（mIU/L）9.75±0.94 11.28±1.14 13.07±1.31 64.634＜0.001 FT3（pmol/L）0.91±0.31 0.79±0.29 0.58±0.24 48.384＜0.001 FT4（pmol/L）8.05±1.62 6.41±1.79 5.19±1.47 23.351＜0.001 TT3（mmol/L）6.48±0.91 8.17±0.83 10.05±1.24 96.737＜0.001 TT4（mmol/L）159.36±18.64 180.52±19.37 197.25±22.16 27.194＜0.001

2.4 两组不良妊娠结局对比

观察组早产7 例，产后出血3 例，胎儿窘迫7 例，新生儿窒息4 例，其他4 例，不良妊娠结局发生率26.04%（25/96）；对照组早产2 例，产后出血1 例，胎儿窘迫1 例，其他2 例，不良妊娠结局发生率12.00%（6/50）。观察组不良妊娠结局发生率26.04%高于对照组12.00%，差异有统计学意义（χ2=3.876，P=0.049）。

2.5 不同妊娠结局患者临床资料、TPOAb、TRAb、TGAb 及甲状腺功能指标水平

妊娠期合并甲减不良妊娠结局患者年龄、产次、TPOAb、TRAb、TGAb 及甲状腺功能指标水平与正常妊娠结局患者相比，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表4。

表4 不同妊娠结局患者各指标水平对比［n（%），（±s）］Table 4 Comparison of clinical data，TPOAb，TRAb，TGAb and thyroid function index levels of patients with different pregnancy outcomes［n（%），（±s）］

表4 不同妊娠结局患者各指标水平对比［n（%），（±s）］Table 4 Comparison of clinical data，TPOAb，TRAb，TGAb and thyroid function index levels of patients with different pregnancy outcomes［n（%），（±s）］

指标年龄≤30 岁＞30 岁BMI≤25 kg/m2＞25 kg/m2孕次≤5 次＞5 次产次≤3 次＞3 次TPOAb（IU/mL）TRAb（IU/mL）TGAb（IU/mL）TSH（mIU/L）FT3（pmol/L）FT4（pmol/L）TT3（mmol/L）TT4（mmol/L）不良妊娠（n=25）正常妊娠（n=71）t/χ2值P 值8（32.00）17（68.00）42（59.15）29（40.85）5.463 0.019 15（60.00）10（40.00）40（56.34）31（43.66）0.101 0.750 14（56.00）11（44.00）41（57.75）30（42.25）0.023 0.879 9（36.00）16（64.00）182.41±50.12 47.86±13.14 90.17±12.31 13.25±1.36 0.62±0.19 5.29±1.52 10.05±0.91 217.64±24.19 45（63.38）26（36.62）130.64±37.85 37.76±9.27 80.72±8.42 10.72±0.27 0.81±0.25 6.97±1.80 7.62±0.69 165.81±16.27 5.633 5.386 4.178 4.248 14.993 3.460 4.169 13.889 11.972 0.018＜0.001＜0.001＜0.001＜0.001＜0.001＜0.001＜0.001＜0.001

2.6 妊娠期合并甲减患者不良妊娠结局影响因素分析

Logistic 多因素回归分析，可知年龄、产次、TPOAb、TRAb、TGAb 及甲状腺功能指标水平均为妊娠期合并甲减患者不良妊娠结局影响因素（P＜0.05）。见表5。

表5 妊娠期合并甲减患者不良妊娠结局影响因素分析Table 5 Analysis of factors affecting adverse pregnancy outcomes in patients with hypothyroidism during pregnancy

2.7 TPOAb、TRAb、TGAb 对妊娠期合并甲减患者不良妊娠结局的预测价值

绘制ROC 曲线，显示TPOAb、TRAb、TGAb 预测妊娠期合并甲减患者不良妊娠结局的AUC 分别为0.792、0.725、0.805，联合预测AUC 最大，为0.899。见图1。

图1 ROC 曲线Figure 1 ROC curve

3 讨论

生理状况下，甲状腺过氧化物酶（Thyroid peroxidase，TPO）、甲状腺球蛋白（Thyroglobulin，Tg）作为甲状腺细胞内的正常分泌成分，在外周血检出量很少或无法检测，而甲状腺系统病变时，甲状腺滤泡细胞结构损伤，TPO、Tg 释放入血，即TPOAb、TgAb［5-6］。作为甲状腺自身免疫性抗体，TPOAb、TgAb 可通过激活细胞毒性作用并催化Tg水解，破坏甲状腺细胞，导致甲状腺滤泡损伤，抑制甲状腺激素合成，导致甲状腺功能减退［7］。TRAb属细胞内破坏性抗体，其在体内占优势时，可导致甲减发生，是甲减诊断灵敏、特异和可靠标志性抗体［8］。本研究数据显示，妊娠期合并甲减患者TPOAb、TRAb、TGAb 水平均高于妊娠期健康孕妇，与俞琳等［9］研究一致，提示TPOAb、TRAb、TGAb 可用于临床评估、预测甲减。

研究指出，孕妇TSH 和血清人绒毛膜促性腺激素（hCG）中α-亚基相同，高水平hCG 刺激TSH受体，导致甲状腺激素分泌过量，抑制TSH 产生，进而降低FT3、FT4 水平，同时，孕妇雌激素分泌增多促使肝脏合成甲状腺结合球蛋白（TBG）增多，而TBG 特异性结合T3、T4，导致FT3、FT4 水平降低，进而导致甲减发生［10］。研究证实，TSH、FT3、FT4、TT3、TT4 可特异性反应甲状腺功能状态，提示妊娠期甲减和甲状腺免疫功能异常［11］。本研究Pearson 相关系数分析发现，妊娠期合并甲减患者TPOAb、TRAb、TGAb 与TSH、TT3、TT4 水平呈正相关关系，与FT3、FT4 水平呈负相关关系。本研究还发现，妊娠不同时期甲减患者TPOAb、TRAb、TGAb、TSH、FT3、FT4、TT3、TT4 水平存在明显差异。随妊娠进展，TT3、TT4 升高，考虑与雌激素升高导致甲状腺素结合蛋白增加有关；进一步提示TPOAb、TRAb、TGAb 对妊娠期合并甲减患者甲状腺功能评估具有重要价值。

本研究数据显示，妊娠期合并甲减患者不良妊娠结局发生率26.04%明显高于妊娠期健康孕妇12.00%，与既往研究［12］一致。进一步Logistic 多因素回归分析可知，TPOAb、TRAb、TGAb 及甲状腺功能指标水平均为妊娠期合并甲减患者不良妊娠结局影响因素。高水平TPOAb、TRAb、TGAb 提示妊娠期合并甲减患者甲状腺功能低下，甲状腺自身免疫系统出现异常，甲状腺组织分泌的抗炎因子下降、促炎因子增多，如肿瘤坏死因子-α（TNF-α）增多可直接破坏胎盘毛细血管内皮的完整性，转化生长因子-β（TGF-β）降低使毛细血管内皮功能进一步恶化，并干扰血管滋养层细胞炎症反应，胎儿营养血管受到破坏，最终导致不良妊娠结局［13］。临床可同时检测TPOAb、TRAb、TGAb，为预测妊娠期合并甲减患者妊娠结局提供更全面、可靠的参考信息。

综上可知，TPOAb、TRAb、TGAb 可有效评价妊娠期合并甲减患者甲状腺功能及妊娠结局，为及时采取有效、个体化治疗提供依据。