S100β、Hcy对阿尔茨海默病诊断及病情评估的价值

杜韵华 刘军 郭丽冰 许伟杰 游青青

阿尔茨海默病（Alzheimer disease，AD）是临床常见老年痴呆类型，主要表现认知功能障碍及精神行为异常等临床特征。目前AD 病因、病机尚未明确，尽管相继有报道表明，AD 是在年龄、营养、遗传等多种因素共同作用下发生，但仍缺乏AD 早期诊断及病情评价的有效机制［1］。临床痴呆评定量表（Clinical dementia rating，CDR）是当前临床评价AD 病情常用工具，可从定向力、记忆力、注意力等6 个方面提供评价信息，内容全面但缺点是易受评价者主观因素影响，缺乏客观性［2］。同型半胱氨酸（Homocysteine，Hcy）是甲硫氨酸脱甲基后生成的一种含硫非必需氨基酸，临床研究表明，AD 发生发展过程始终伴随Hcy 升高，且高Hcy 血症可增加个体AD 发生风险至一倍［3］；星形胶质源性蛋白（S100β）由脑星形胶质细胞表达、释放，有研究证实，在AD 患者老年斑区、弥散性Aβ 沉积区常伴星形胶质细胞聚集，加之S100β 具多层面神经生物学效应，其水平变化可能与AD 发生发展有关［4-5］。基于此，本研究尝试分析S100β、Hcy 对AD 诊断及病情评估的价值。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取本院2018年6月至2020年12月96 例AD患者作为观察组，另选取同期健康体检者48 例作为对照组。纳入标准：①观察组符合AD 诊断标准［6］；②自觉认知功能及日常生活能力降低超过6个月；③对照组体健，无脑血管疾病史，无认知及精神性疾病；④知情理解签署同意书。排除标准：①伴糖尿病者；②有严重肝肾心功能障碍者；③存在抑郁症等其他精神疾病者；④血管性痴呆或其他病因所致痴呆者；⑤恶性肿瘤者；⑥合并自身免疫性疾病者。本研究经医学伦理委员会审批通过。

1.2 方法

①生化指标检测：采用非抗凝真空管采集肘晨空腹静脉血2 mL，离心（半径8 cm，转速3 500 r/min，时间15 min），采集上层血清，采用武汉明德生物科技有限公司免疫层析法试剂盒测S100β 水平；上海抚生实业有限公司酶联免疫法试剂盒测Hcy 水平。②认知功能、精神行为评价方法：采用简易精神状态量表（Mini-mental state examination，MMSE）［6］评价认知功能，30 分最高，得分越高认知功能越高；采用阿尔茨海默病病理行为评分量表（Behavioral pathology in Alzheimer's disase，BEHAVE-AD）评价精神行为包括焦虑和恐惧、情感障碍、幻觉、妄想和偏执等共25 个条目，30 分，得分越高病情越严重。

1.3 统计学处理

采用统计学软件SPSS 25.0 处理数据；计数资料以n（%）描述，采用χ2检验；计量资料以（）描述，两组间比较采用独立样本t检验，多组间比较采用单因素方差分析，两两组间比较采用LSD-t检验；Pearson、多元线性回归分析变量间关系；采用ROC 曲线分析诊断价值。均采用双侧检验，α=0.05。

2 结果

2.1 两组一般资料对比

两组性别、年龄、体质量指数、饮食习惯、AD家族史、吸烟史、酗酒史、最高学历比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

表1 两组一般资料比较［n（%），（±s）］Table 1 Comparison of general information between the two groups［n（%），（±s）］

表1 两组一般资料比较［n（%），（±s）］Table 1 Comparison of general information between the two groups［n（%），（±s）］

一般资料年龄（岁）性别男女体质量指数（kg/m2）饮食习惯t/χ2值1.890 0.125 1.963 P 值0.061 0.723 0.052偏素食偏肉食均衡0.094 0.954 AD 家族史有无吸烟史酗酒史最高学历0.264 0.227 0.248 0.607 0.634 0.619小学及以下初中、高中大专及以上观察组（n=96）66.89±5.03 51（53.13）45（46.88）21.39±1.29 34（35.42）38（39.58）24（25.00）10（10.42）86（89.58）56（58.33）34（35.42）28（29.17）57（59.38）11（11.46）对照组（n=48）65.27±4.46 24（50.00）24（50.00）20.97±1.03 16（33.33）19（39.58）13（27.08）3（6.25）45（93.75）26（54.17）15（31.25）14（29.17）27（56.25）7（14.58）0.217 0.828

2.2 两组血清S100β、Hcy 水平比较

观察组血清S100β、Hcy 水平高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表2 两组血清S100β、Hcy 水平比较（±s）Table 2 Comparison of serum S100β and Hcy levels between 2 groups（±s）

表2 两组血清S100β、Hcy 水平比较（±s）Table 2 Comparison of serum S100β and Hcy levels between 2 groups（±s）

组别观察组对照组t 值P 值n 96 48 S100β（ng/mL）0.18±0.05 0.07±0.02 14.647＜0.001 Hcy（μmol/L）15.82±4.37 10.69±3.16 7.237＜0.001

2.3 血清S100β 与Hcy 相关性

血清S100β与Hcy呈正相关（r=0.585，P＜0.001）。

2.4 血清S100β、Hcy 对AD 的诊断价值

根据两组血清S100β、Hcy 水平绘制单独及联合诊断AD 的ROC。见表3、图1。

表3 血清S100β、Hcy 对AD 的诊断价值Table 3 The diagnostic value of serum S100β and Hcy in AD

图1 血清S100β、Hcy 对AD 的诊断价值Figure 1 The diagnostic value of serum S100β and Hcy in AD

2.5 不同病情程度患者血清S100β、Hcy、MMSE、BEHAVE-AD 评分

不同病情程度患者血清S100β、Hcy、MMSE、BEHAVE-AD 评分比较，差异有统计学意义（P＜0.05）；随病情加重，血清S100β、Hcy、BEHAVEAD 评分呈升高趋势，MMSE 评分呈降低趋势，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表4。

表4 不同病情程度患者血清S100β、Hcy、MMSE、BEHAVE-AD 评分比较（±s）Table 4 Comparison of serum S100β，Hcy，MMSE，BEHAVE-AD scores in patients with different disease levels（±s）

表4 不同病情程度患者血清S100β、Hcy、MMSE、BEHAVE-AD 评分比较（±s）Table 4 Comparison of serum S100β，Hcy，MMSE，BEHAVE-AD scores in patients with different disease levels（±s）

注：与轻度组比较，aP＜0.05；与中度患者比较，bP＜0.05。

病情程度轻度患者中度患者重度患者F 值P 值n 45 33 18 S100β（ng/mL）0.12±0.04b 0.21±0.06ab 0.28±0.09a 53.449＜0.001 Hcy（μmol/L）13.15±2.04b 16.02±2.43ab 22.13±3.18a 88.799＜0.001 MMSE（分）23.17±2.54b 15.38±3.06ab 7.76±1.13a 253.671＜0.001 BEHAVE-AD（分）8.12±1.13b 13.67±2.24ab 20.39±3.05a 251.321＜0.001

2.6 血清S100β、Hcy 与MMSE、BEHAVE-AD 评分相关性

Pearson 相关性分析，血清S100β（r=-0.775、0.736，P＜0.001）、Hcy（r=-0.682、0.728，P＜0.001）与MMSE 评分呈负相关，与BEHAVE-AD 评分呈正相关。

2.7 血清S100β、Hcy 与AD 病情程度的关系

多元线性回归分析，将MMSE、BEHAVE-AD评分等其他因素调整后，血清S100β、Hcy 仍与AD病情程度显著相关（P＜0.05）。见表5。

表5 血清S100β、Hcy 与AD 病情程度的关系Table 5 The relationship between serum S100β，Hcy and the severity of AD

3 讨论

AD 是进行性神经变性疾病，近年随我国逐渐步入超级老龄化社会，此疾病发病率呈显著增加趋势［7］。目前AD 尚无有效治疗方案，而早期确诊并积极干预是抑制病情进展，改善患者预后的关键环节。

当前AD 的临床诊断主要通过患者临床症状、神经影像学检查及量表评估等，但均存在一定不足，如：特异性差、滞后性等。中枢神经系统信号传导、脑血管病变是AD 发生的主要病理生理性基础，或可为临床早期诊治提供新视角［8-9］。S100β 是酸性蛋白，可连接Ca2+而影响信号传导通路，其广泛分布在中枢神经系统内，能有效维持神经细胞内外Ca2+稳态以促进中枢神经系统胶质细胞的生长及分化。目前S100β 已被多项研究证实，其与脑中风、脑外伤等多种疾病所致认知障碍有关［10-11］。本研究结果显示血清S100β 水平可能与AD 发病有关。结合现有研究［12］分析，S100β 在AD 发生中的病理生理特性可能是正常情况主要定位于星形细胞、胶质细胞，AD 发生发展过程伴随上述细胞异常损伤、凋亡，持续释放S100β 入血，同时机体为适应此病理生理性改变而大量生成S100β 以代偿出现的信号传导通路缺陷。

Hcy 是含硫氨基酸代谢重要中间产物。正常情况Hcy 含量较低，空腹血清值5～15 μmol/L。近年有关Hcy 的研究集中在动脉粥样硬化层面，也有研究指出，其水平变化与神经变性疾病有关，如靳秀等［13］指出，血清Hcy 与AD 患者MMSE 评分呈负相关。本研究结果提示二者在AD 发生发展中可能具有密切关系。分析此机制可能是：①高浓度Hcy 可诱导神经细胞外β-淀粉样蛋白沉积、细胞内Tau 蛋白过磷酸化及神经元DNA 损伤等，而此病理性改变可在影响中枢神经系统信号传导的同时通过损伤星形细胞、胶质细胞增加外周血S100β 含量［14］；②高浓度Hcy 能影响基因表达，诱发一系列细胞应答及信号通路，包括星形细胞、胶质细胞及小胶质细胞激活、血脑屏障破坏、微循环变化等，同样可造成S100β 释放入血［15］。因此，血清S100β、Hcy 联合有助于更客观反映AD 发生情况。

此外，本研究结果提示二者水平变化可能同时适用于AD 病情评估。目前AD 病情的评估主要依托于认知功能及精神行为的改变，MMSE、BEHAVE-AD 评分是临床评价AD 患者认知功能及精神行为的常用工具，但相关研究显示，AD 患者认知功能及精神行为受多种因素影响，如：受教育程度等可能影响相关评价［16］。本研究结果客观说明血清S100β、Hcy 可应用于AD 病情程度的评估。本研究不足之处在于，AD 发生发展涉及多因素、多过程，而S100β、Hcy 对应调控机制是否可为临床治疗AD 提供新视角。尚需继续探究。

综上可知，血清S100β、Hcy 水平变化与AD 发生发展成独立显著相关，二者联合检测可为临床完善AD 诊断机制提供参考。