HBV阳性与肝内胆汁淤积症对重症急性胰腺炎患者预后的交互作用▲

刘松华 莫 湘 黄大荣 陈艳斌 李明灯 莫 瑶

(广西梧州市中医医院消化内科，梧州市 543002，电子邮箱：296891029@qq.com)

重症急性胰腺炎(severe acute pancreatitis，SAP)具有起病急、病情重且变化迅速、预后差的特点[1]。肝脏与胰腺相邻，故HBV可通过两者共有的血管和导管从肝脏组织进入胰腺组织，从而影响胰腺功能。HBV可引起肝细胞解毒功能下降，会造成多功能过氧化酶系统功能异常，易引起胆汁成分及量的变化；异常胆汁淤积可导致胆汁反流，胰酶激活，影响胰腺功能，而胰腺疾病也会影响胆汁流出[2]，可导致肝脏损伤。胆汁流出受影响，导致胆汁淤滞和血中胆汁成分增多，这会引发肝内胆汁淤积症(intrahepatic cholestasis，IHC)，这些因素彼此相关，最终可导致肝脏损伤，增加SAP患者的死亡风险[3-4]。目前尚未见有关于HBV感染与IHC对SAP患者预后交互作用的研究报告。故本研究通过引入交互作用模型，分析HBV阳性与IHC影响SAP患者预后的交互作用。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选择2014年1月至2019年12月我院收治的198例SAP患者为研究对象。纳入标准：(1)具有完整可查的临床资料；(2)SAP的诊断符合《中国急性胰腺炎诊治指南(2013年，上海)》[5]中的相关标准；(3)具有HBV血清标志物和血清总胆汁酸水平检测结果。排除标准：(1)合并胰腺癌，或其他恶性肿瘤者；(2)入院时确诊HBV感染，但无法明确以往HBV感染确诊时间者；(3)哺乳、妊娠期女性患者。本研究已获得我院医学伦理委员会批准同意。

1.2 研究方法

1.2.1 资料收集：通过查阅患者的电子病历，获取患者的年龄、性别、吸烟史、高血压史、糖尿病史、急性生理与慢性健康评估量表Ⅱ(Acute Physiology and Chronic Health Evaluation Ⅱ，APACHEⅡ)、CT严重指数(CT severity index，CTSI)、白细胞计数、血钙、白蛋白、总胆红素、三酰甘油、C反应蛋白(C-reactive protein，CRP)、SAP的病因类型(包括酒精性急性胰腺炎、胆源性急性胰腺炎、高脂血症性胰腺炎、特发性胰腺炎、多病因急性胰腺炎)、并发症(消化道出血、胰腺脓肿、胸腔积液、感染性休克、多器官功能衰竭等)发生情况。酒精性急性胰腺炎定义，指饮酒时间>5年，每天饮用量>50 g，并排除其他可能病因[6]；胆源性急性胰腺炎定义，指当腹部超声或CT检查发现胆囊结石或胆道结石，或实验室检查发现肝脏的酶学异常或胆汁淤积改变[6]；高脂血症性胰腺炎定义，指血清三酰甘油>11.3 mmol/L或在5.65～11.3 mmol/L同时伴有乳糜血者,排除其他胰腺炎常见原因(如胆石性、酒精性等)[7]；特发性胰腺炎定义，指反复发作的,但通过病史采集、B超、CT、磁共振胆胰管成像、超声内镜后仍难以确定病因的胰腺炎[8]；多病因急性胰腺炎定义：明确存在酒精性、高脂性、胆道性等至少两种病因的急性胰腺炎患者。

1.2.2 临床诊断：(1)HBV感染诊断标准。患者入院时的血清HBsAg呈阳性，经询问患者HBV感染史，明确HBsAg阳性且持续半年以上即可判断阳性。(2)IHC诊断标准。参照《肝内胆汁淤积症诊治专家共识》[9]中的相关标准进行诊断。

2 结 果

2.1 两组的一般资料比较 198例SAP患者中，单独HBV阳性12例，单独IHC感染21例，HBV阳性与IHC感染共存为9例；经治疗后，167例患者好转出院(存活组)，31例患者治疗无效死亡(死亡组)。两组患者并发症发生比例、APACHEⅡ评分、CTSI以及血钙、白蛋白、总胆红素水平比较，差异均有统计学意义(均P<0.05)，而两组患者其他资料差异均无统计学意义(均P>0.05)。见表1。

表1 两组的一般资料比较

2.2 HBV感染与IHC对SAP患者预后的影响 以患者是否死亡(0=否；1=是)为因变量，以表1中具有统计学差异的指标和合并HBV、IHC情况作为自变量，纳入Logistic回归模型进行分析，自变量赋值见表2。结果显示，在控制相关混杂因素后，SAP合并HBV阳性患者的死亡风险为仅患有SAP患者的1.263倍，SAP合并IHC患者的死亡风险为仅患有SAP患者的1.636倍，SAP合并HBV阳性及IHC患者的死亡风险为仅患有SAP患者的2.519倍(均P<0.05)，见表3。

表2 变量赋值表

表3 HBV阳性与IHC对SAP患者预后的影响

以HBV阳性与IHC为交互项，分析两者对SAP患者预后结局预测的相乘与相加交互作用。结果显示，在控制相关混杂因素后， HBV阳性与IHC对SAP患者预后存在相乘交互作用(OR=13.097，95%CI：4.298，34.548；P<0.001)；HBV阳性与IHC对SAP患者预后也存在相加交互作用(RERI=11.359，95%CI：0.945，24.586；AP=0.286，95%CI：0.115，0.637；S=4.692，95%CI：1.523，9.486)。

3 讨 论

HBV为泛嗜性病毒，HBV感染可引起自身免疫反应和产生免疫复合物，并且其可在肾脏、血管壁、胰腺、结肠、脾脏、心脏等部位定植，因此可造成肝外组织损伤[11]。有学者指出，HBV可在胰腺细胞中复制，致使胰腺内、外分泌的上皮细胞发生炎症反应[12]。本研究结果显示，与单纯SAP患者相比，伴有HBV阳性的SAP患者死亡风险升高(P<0.05)。可能原因是：早期SAP时机体处于应激状态，且持续时间较长，体内蛋白质加速分解；而HBV可导致肝脏损伤，引起大量炎症细胞因子释放，进一步加重机体炎症反应，同时炎性细胞因子可介导SAP患者病情发展过程中的器官衰竭[13-16]；而HBV可促使机体的胶体、晶体渗出增多，白蛋白丢失，肝脏合成蛋白减少，引起低蛋白血症[17]，从而增加SAP患者的死亡风险。本研究还显示，与单纯SAP患者相比，伴有IHC SAP患者的死亡风险也升高(P<0.05)。胆汁淤积是指肝内外各种原因造成胆汁形成、分泌和排泄障碍，当胆汁流不能正常流入十二指肠内，则会进入血液的病理状态[18-19]；在发生SAP时，胰腺弥漫性出血、胰腺组织坏死，这给胆汁迅速进入到胰腺与肝脏共有血管的过程提供了有利条件，从而加重急性胰腺炎病情进展，增加患者的死亡风险。

交互作用分析是病因研究中较为常用的一种分析手段，其主要依据纳入因素的乘积项来判断有无相乘交互作用，但此类分析难以准确理解统计建模的交互项，仅反映能统计学上的交互作用[20]。而相加交互作用模型的构建，能定量评价暴露因素之间是否存在相加交互作用，且能反映生物学病因因素间存在的相加作用。本研究结果显示，SAP患者同时伴有HBV感染、IHC时，其死亡风险是两因素单独存在时风险之和的4.692倍；其中预后死亡中归因于两因素交互作用的例数占29%(AP=0.286)，表明约有29%的SAP患者死亡归于HBV感染与IHC的交互作用。其原因可能是：HBV可在胰腺细胞中复制，增加胰液及胰酶分泌，使胰液黏稠度增加，造成胰管堵塞，胆道压力增加[21]，从而加重胰腺内、外分泌上皮细胞的炎症反应，最终加快胰腺组织坏死，影响患者预后；此外，HBV感染又进一步加重肝内代谢紊乱，使胆汁酸淤积更严重，如此循环的交互作用，极大增加了SAP患者死亡风险。

综上所述，HBV感染与IHC均会增加SAP患者的死亡风险；若两者都存在，可产生正向协同的交互作用，严重影响SAP患者的预后。但由于本研究样本量有限，其结果或有偏倚，有待更大的样本量来进一步验证。