儿童遗传性球形红细胞增多症34例临床分析

闫彦睿，李培岭，刘 豹，范 蕊，石太新

(新乡医学院第一附属医院儿科，河南 卫辉 453100)

遗传性球形红细胞增多症(hereditary spherocytosis，HS)是由于红细胞膜缺陷引起的溶血性疾病，该病的临床表现可从无症状到严重溶血，典型临床表现为贫血、黄疸、脾肿大，但多数患儿起病初期仅有贫血、轻微黄疸或仅有脾肿大，常导致误诊、漏诊。北欧地区发病率为1/2 000～1/5 000[1]，国内发病率尚不明确，但其在儿童慢性先天性溶血性疾病中较常见。为进一步了解HS的临床特点和诊断情况，本文对34例HS患儿的临床资料进行了回顾性分析，现报道如下。

1资料与方法

1.1一般资料

选择新乡医学院第一附属医院2008年12月至2019年7月收治的34例HS患儿的完整临床资料，包括患儿的性别、起病年龄、诊断年龄、首诊症状、体格检查结果、阳性家族史、输血史、并发症、患儿及其家庭成员有无行脾切除术等，并记录血常规、总胆红素、间接胆红素、外周血涂片和(或)骨髓涂片结果、网织红细胞、Coombs试验、红细胞渗透脆性试验。

1.2方法

分析输血患儿红细胞计数、血红蛋白浓度、红细胞分布宽度标准差，以及脾切除患儿术前、术后3天、术后1周的外周血红细胞计数、血红蛋白浓度、血小板计数、红细胞分布宽度标准差、总胆红素。诊断及疗效参考《诸福堂实用儿科学》(第8版)[2]及《血液学诊断及疗效标准》[3]。本研究已经过监护人同意并获得医院伦理委员会批准(编号：2021007)。

1.3统计学方法

2结果

2.1患儿的一般情况

在34例HS患儿中，男15例，女19例，男∶女为0.8∶1；起病年龄为生后2天至11岁，中位年龄为16.5个月[四分位距(IQR)：1.0～46.0]；诊断年龄为生后2天至15岁，中位年龄为29.5个月(IQR：11.6～79.0)；新生儿期1例(2.9%)，婴幼儿期17例(50.0%)，学龄前期6例(17.6%)，学龄期6例(17.6%)，青春期4例(11.8%)；有17例(50.0%)患儿家族史阳性，父母患病13例，同胞姊妹患病4例，其中7例患儿的1个或多个家庭成员有脾切除术史。

2.2临床表现

本组患儿首诊症状多为贫血、皮肤黄染及感染，其中贫血33例(97.1%)(轻度4例，中度20例，重度8例，极重度1例)，皮肤黄染32例(94.1%)，感染18例(52.9%)(肺部炎症8例，上呼吸道感染4例，麻疹、肺结核、腹泻病、脓毒血症、人细小病毒B19感染、人巨细胞病毒感染各1例)，肝大14例(41.2%)，脾大27 例(79.4%)(轻度5例，中度18例，高度4例)。随着年龄的增长，患儿均有贫血、黄疸、脾肿大，首诊时有25例(73.5%)同时存在贫血、黄疸、脾肿大，有9例(26.5%)临床表现不典型；有12例(35.3%)发生了并发症，其中胆囊结石6例(17.6%)，溶血危象3例(8.8%)，再障危象3例(8.8%)。

2.3实验室检查情况

对34例患儿进行实验室检查显示，平均红细胞为(2.54×1012±0.64×1012)/L[(1.02×1012～3.70×1012)/L]，平均血红蛋白为(71.74±19.35)g/L(28.00～119.00g/L)，平均红细胞比容为(0.21±0.06)(0.07～0.31)，平均红细胞体积为(83.31±8.49)fL(69.60～112.60fL)，平均红细胞血红蛋白浓度为(339.09±19.68)g/L(300.00～389.00g/L)，平均红细胞分布宽度变异系数为(25.60±5.06)%(14.70%～35.40%)，平均总胆红素为(66.64±46.95)μmol/L(23.60～277.90μmol/L)，平均间接胆红素为(54.28±46.62)μmol/L(14.40～266.90μmol/L)，平均网织红细胞为(13.83±6.03)%(3.40%～27.00%)。

在34例患儿中，对29例行Coombs试验，结果均为阴性；对31例行外周血涂片和(或)骨髓涂片检查，其中24例(77.4%)可见球形红细胞，7例(22.6%)未见球形红细胞，有17例(54.8%)的球形红细胞>10%，而2例首诊时球形红细胞比例较少，后因感染入院再次查球形红细胞约占20%；对30例行红细胞渗透脆性试验，其中23例(76.7%)增高，7例(23.3%)结果正常；对1例行基因检测，为SPTB基因突变。

2.4治疗情况

2.4.1对症治疗

随访至2019年12月，本组患儿有20例(58.8%)因重度贫血行输血治疗，与输血前比较，输血后红细胞计数、血红蛋白浓度均明显升高(P<0.05)，红细胞分布宽度变异系数明显下降(P<0.05)，见表1。

表1 20例HS患儿输血前后部分指标的比较结果Table 1 Comparison of part of indexes of 20 children with HS before and after blood transfusion

2.4.2手术治疗

随访至2019年12月，本组病例中有13例(38.2%)患儿行全脾切除术，其中2例为腹腔镜手术，手术中位年龄为87.0个月(IQR：65.5～105.5)；有2例患儿合并胆囊结石，行胆囊切除+脾切除联合手术。所有行脾切除术后的患儿均应用抗生素预防感染，口服抗血小板药物。与术前比较，术后3天红细胞计数、血红蛋白浓度均明显上升，术后1周红细胞计数及血红蛋白浓度基本升至正常范围(P<0.05)，其中有7例患儿的血红蛋白浓度在(90～120)g/L，有6例患儿达120g/L以上；术后血小板计数上升最为显著(P<0.05)；术后红细胞分布宽度变异系数、总胆红素均明显下降(P<0.05)，见表2。

接受脾切除术的患儿中位随访期为30.1个月(IQR：17.9～54.8)，术后恢复良好，未再输血，未见脓毒症或血栓形成等并发症。

表2 13例HS患儿脾切除术后部分指标的比较结果Table 2 Comparison of part of indexes of 13 children with HS before and after splenectomy

3讨论

3.1儿童HS的临床特征分析

约75%的HS以常染色体显性方式遗传，25%的患者为散发性或常染色体隐性遗传[4]，75%的病例有阳性家族史[5]。本组50.0%的患儿有阳性家族史，低于文献报道，考虑可能与基因突变有关，也不排除与病史不详细有关。有研究显示，在各年龄段均可发生HS，以婴幼儿及儿童多见，多于儿童时期和成年早期明确诊断[5]。本组病例以婴幼儿期为主，占50.0%，学龄期及学龄前期占35.2%，诊断年龄在生后2天至15岁间，与文献相符。

HS典型临床表现为贫血、黄疸、脾肿大，但实际临床表现可从无症状到严重溶血[5]，临床易造成误诊、漏诊。本组病例首诊时大多具有典型的临床表现，但26.5%的病例临床表现不典型，随着年龄的增长，所有患儿后期均有贫血、黄疸、脾肿大，故对于临床表现不典型的患儿应加强追踪随访。HS的误诊率、漏诊率较高，临床诊断率低于发病率[6]。因此，对于临床表现不典型的患儿，需结合实验室检查进行诊断。对HS诊断时需与营养性贫血、葡萄糖-6-磷酸脱氢酶(G-6-PD)缺乏症、不稳定血红蛋白病、地中海贫血等疾病相鉴别。本组病例诊断年龄高于起病年龄，也提示HS临床表现不典型，早期不易诊断。

3.2儿童HS的诊断分析

目前诊断HS的常规实验室检查有血常规、红细胞形态学检查、红细胞渗透脆性试验等。HS可发生轻度、中度或重度贫血，也可无贫血。网织红细胞出现增高，一般为5%～20%，最低2%，也可高过20%[2]。本组患儿贫血严重程度不一，网织红细胞为3.40%～27.00%，与文献相符。诊断HS最重要的依据是红细胞形态学检查中找到球形红细胞，但有20%～25%的病例血涂片是完全正常或仅看到少量的球形红细胞[7]。本组中22.6%的患儿血涂片中未找到球形红细胞，因浓染细胞属于球形细胞，国际血液学标准化委员会(ICSH)已提出外周血涂片浓染细胞增多比球形红细胞增多对于诊断HS更有意义[8]。故对于未找到球形红细胞的病例而言，查找浓染细胞可提高诊断率。红细胞渗透脆性试验是确诊HS的主要方法，本组多数病例红细胞渗透脆性增高，但有23.3%的病例结果正常，与文献相符[9]，这不利于HS的诊断。国内外已有研究表明，应用流式细胞仪检测红细胞渗透脆性可提高灵敏度，且与传统红细胞渗透脆性试验相比省时、省力、客观、经济[10-11]。

红细胞相关参数测定也是诊断HS的重要依据，平均红细胞血红蛋白浓度诊断HS的灵敏度可达81%，红细胞体积分布宽度诊断HS的特异度可达98.9%，将两者结合对HS的诊断作用更为显著[12]。Huisjes等[13]研究表明，轻度HS患者平均红细胞血红蛋白浓度明显升高，中、重度HS患者升高不明显，而中、重度HS患者红细胞体积分布宽度明显升高。本组多数病例平均红细胞血红蛋白浓度无明显升高，但红细胞体积分布宽度明显升高，与平均红细胞血红蛋白浓度相比，临床上更应关注作为红细胞大小变异度的红细胞体积分布宽度指标。

诊断HS的实验室检查还有基因检测、伊红-马来酰亚胺结合试验等。本组中有1例患儿HS临床表现不典型，常规实验室检查无法确诊，行基因检测为SPTB基因突变，提示基因检测对于常规实验室检查不能确诊的HS疑难病例更有帮助。目前认为伊红-马来酰亚胺结合试验是诊断HS特异性和敏感性最高的方法，但不同实验室对其正常值界定仍有争议，且对ankyrin突变的HS敏感性低[14]。

3.3儿童HS的并发症

HS的常见并发症为胆石症、溶血危象、再障危象，其中胆石症最常见，发病率为21%～63%[7]。本组中有6例患儿发生胆囊结石，发病率为17.6%，低于文献报道，考虑与随访时间短有关。儿童胆囊结石缺乏典型临床表现，因此对HS患儿应常规行超声检查，及时对症处理，尽早控制胆石症的进展。与溶血危象比较，再障危象在临床更不易被发现，故对于贫血突然加重，网织红细胞减少，血清胆红素不高的患儿，临床医师需警惕再障危象。

3.4儿童HS的治疗

HS治疗方法有输血疗法和脾切除术。本组中随访显示，对58.8%的患儿因重度贫血行输血治疗。脾切除术是治疗HS最根本的方法，凡确诊者均应进行脾切除治疗[2]。Pincez等[15]指出，脾切除可以减少输血次数，使血红蛋白升高至与正常生长活动相适应的水平。年幼儿免疫功能尚未完善，脾切除年龄以5岁以上为宜。本组中脾切除患儿最小年龄为4岁8个月，术后生活质量得到改善，未见并发症，提示脾切除治疗效果良好。因脾切除术后血小板显著上升，因此应常规口服抗血小板药物，并监测血小板水平。这与Zaharie等[4]报道一致。胆囊切除术仅适用于有症状的胆石症，对于HS患儿，是否同时行脾切除术目前仍有争议[7]。本组中有2例患儿行胆囊切除+脾切除联合手术，年龄均大于10岁，术后恢复良好。有文献报道，若有家庭成员行脾切除术，可影响家属对HS患儿行脾切除的决定[1]。本组中7例患儿有家庭成员行脾切除术，考虑有该种家庭成员的家属对HS患儿行脾切除术的决定可能起积极作用。

总之，HS是儿童时期较常见的先天性溶血性贫血疾病，贫血、黄疸、脾肿大是最常见的临床特征。对于临床表现不典型的患儿，应详细询问家族史，并结合实验室检查，对诊断不明确的患儿应进行长期追踪或行基因检测，减少误诊、漏诊。