替罗非班治疗高复发风险短暂性脑缺血发作疗效分析

付春丽， 王孟坤， 王俊海

短暂性脑缺血发作(TIA)，是指由于脑或视网膜局灶性缺血所致的不伴急性梗死的短暂性神经功能缺损发作。临床症状一般多在1 h内恢复，不遗留神经功能缺损症状和体征，且影像学上没有急性脑梗死的证据。TIA是脑卒中的重要先兆，TIA后的早期卒中风险很高，需要紧急处理。有效的处理方法可以大大减轻高危人群的脑卒中风险。替罗非班是一种高效可逆性非肽类血小板GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂，可竞争性抑制纤维蛋白原和血小板GPⅡb/Ⅲa受体的结合，抑制了血小板的聚集及血栓形成，目前已经急性冠状动脉综合征的血管内治疗等介入治疗中得到了广泛应用，并且具有较高的安全性。近年来，替罗非班在急性脑梗死中的应用也越来越受到关注，且安全性较高。但关于替罗非班治疗短暂性脑缺血发作的研究很少。此前瞻性研究旨在分析替罗非班与阿司匹林、氢氯吡格雷双抗治疗短暂性脑缺血发作的疗效比较，研究替罗非班在治疗高危短暂性脑缺血发作方面是否具有与更高的有效性和安全性。

1 资料与方法

1.1 研究对象 (1)入选标准：选择自2019年1月-2021年3月入住我院，符合短暂性脑缺血发作的中国专家共识更新版的规定中的TIA诊断标准[1]，且发病时间在48 h内；(2) ABCD2评分≥4分[评分标准：A：年龄≥60岁(1分)；B：首次就诊时的收缩压≥140 mmHg或者舒张压≥90 mmHg(1分)；C：临床表现：单侧无力(2分)言语障碍，不伴肢体无力(1分)，无言语障碍或者肢体无力(0分)；D：症状持续时间≥60 min(2分)，10～59 min(1分)，<10 min(0分)]。排除标准：(1)影像学(头部CT或头部MRI)提示新鲜脑梗死，为责任病灶；(2)有凝血功能异常及抗血小板禁忌；(3)资料不全者；(4)合并心肺肝肾疾病者。

1.2 一般资料收集 收集患者的基本信息：年龄、性别、既往史(高血压、糖尿病、既往TIA或脑梗死史)、吸烟饮酒史、血小板、凝血及肝肾功能检查。一般资料比较(见表1)。

1.3 方法 观察组给予替罗非班治疗(商品名：鲁南恒康 规格：12.5 mg，厂商:鲁南贝特制药有限公司)起始30 min泵入速度为0.4 μg/(kg·min)，继续以 0.1 μg/(kg·min)持续静脉泵入48 h及强化降脂[阿托伐他汀钙片(立普妥) 每晚40 mg]治疗，替罗非班泵完前4 h给予阿司匹林肠溶片100 mg、氢氯吡格雷75 mg强化抗血小板聚集治疗；对照组给予阿司匹林肠溶片100 mg、氢氯吡格雷75 mg抗血小板聚集治疗及强化降脂[阿托伐他汀钙片(立普妥) 每晚40 mg]治疗。

1.4 观察指标 (1)疗效评定：治愈：治疗后3 d内TIA得到控制；有效：发作3～7 d内控制；无效：治疗后10 d未控制；(2)治疗48 h时复查两组患者的血小板、凝血酶原时间、部分凝血活酶时间、凝血酶时间、国际化标准比值；(3)观察随访两组7 d、30 d、90 d发生卒中例数。

2 结 果

2.1 两组一般资料比较 治疗前将观察者及对照组一般资料(包括年龄、性别、脑梗死病史、高血压、糖尿病、吸烟史、饮酒史、血小板、凝血酶原时间、活化部分凝血活酶时间、凝血酶时间、国际化标准比值、肝肾功能)进行比较分析。结果显示，两组的一般资料比较差异无统计学意义(见表1)。

表1 观察组与对照组一般资料分析

2.2 统计结果 (1)分别记录治疗后观察组与对照组治愈例数、有效例数、总有效率并两组进行比较分析结果提示观察组的治愈数、有效数及总有效率明显高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)；(2)分别随访记录7 d、30 d、90 d卒中例数，并两组进行比较。结果显示观察组在3个时间段的卒中例数低于对照组，但差异无统计学意义(P>0.05)；(3)安全性比较：比较两组治疗后48 h血小板数、凝血酶原时间、活化部分凝血活酶时间、凝血酶时间、国际化标准比值以及肝肾功能。两组的以上指标差别无统计学意义(P>0.05)。两组随访期间均未发现脑出血转化(见表2)。

表2 治疗后观察组与对照组疗效分析

3 讨 论

短暂性脑缺血发作(TIA)患者后续卒中风险较高，特别是短期内。统计发现，TIA后7 d内，患者继发卒中的总体风险为4%～10%， 90 d内增加到8%～12%[2]。2005年英国牛津大学Rothwell等人在柳叶刀发表文章认为TIA后7 d内发生卒中的风险似乎是高度可预测的。ABCD2评分可用于常规临床实践中，以识别需要紧急观察和治疗的高风险个体[3]。

目前ABCD2评分是目前国内外对TIA患者进行危险分层的最简便易行的工具之一，评分越高，短期内发生脑梗死的风险就越高，有研究认为其能够作为评估老年TIA患者7d内发生脑梗死风险的重要工具[4]。2014年《短暂性脑缺血发作与轻型卒中抗血小板治疗中国专家共识》[5]指出ABCD2评分大于等于4分高卒中复发风险的急性非心源性TIA检验尽早给予氯吡格雷联合阿司匹林治疗21 d，本研究意在分析比较替罗非班与阿司匹林肠溶片、氢氯吡格雷双抗治疗高危短暂性脑缺血发作疗效。

目前短暂性脑缺血的病因与发病机制尚未完全明确。一般认为，TIA病因与发病机制常分为3种类型：血流动力学型、微栓塞型和梗死型[6]。确诊为短暂性脑缺血发作后，应及时给予抗栓治疗。根据我国短暂性脑缺血发作与轻型卒中抗血小板治疗专家共识，如具有卒中高危风险的TIA(ABCD2评分≥4分)应给予加强抗血小板聚集治疗。在一项关于对氯吡格雷联合阿司匹林与阿司匹林单独治疗急性非致残性脑血管事件高危人群研究和新发TIA和轻型缺血性卒中血小板抑制研究的结果显示双抗治疗后仍有6.3%的患者会复发卒中[7]。所以如何更积极有效的控制短暂性脑缺血发作就尤为重要。

近些年出现的糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制剂被推荐作为缺血性心脏病血栓性并发症的常规治疗。其对缺血性脑卒中的作用成为了研究热点。血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体是血小板聚集、血栓形成的最终通路，其拮抗剂可占据受体的结合位点，特异地抑制血小板聚集[8]。替罗非班是可逆性非肽类血小板 GPⅡb/Ⅲa 受体拮抗剂，具有对血小板 GPⅡb/Ⅲa 受体高度的选择性和特异性、可逆性抑制血小板聚集、半衰期短、剂量依赖性的特点[9]。替罗非班静脉注射后5 min内即可抑制血小板聚集，达峰时间小于30 min，1 h内即可达到稳态血浆浓度，50%患者停药4 h后血小板聚集功能就可恢复。所以，其起效快，停用后血小板功能可快速恢复，在防止血栓形成的同时不增加出血风险[10]。

孟冰辉[11]收集了90例短暂性脑缺血发作患者作为观察对象，观察替罗非班联合低分子肝素钙治疗短暂性脑缺血发作的疗效，发现替罗非班联合低分子肝素钙相比阿司匹林与低分子肝素钙治疗TIA的疗效好。王瑞等[12]观察替罗非班与双抗治疗TIA 14 d的疗效，结果提示短期应用替罗非班治疗中高危TIA患者临床疗效优于双抗治疗患者，未出现肝肾功、血小板、凝血异常。目前替罗非班单独治疗短暂性脑缺血发作的报道较少。本研究中观察组应用替罗非班与对照组应用双抗治疗比较，观察组的总有效率明显高于对照组，差异有统计学意义。但在7 d、30 d、90 d发生卒中的例数低于对照组，但统计学并无差异。考虑可能与统计样本量小有关，今后须有再大样本量证实是否替罗非班可减少TIA复发致卒中的风险。同时此研究中观察到治疗48 h后复查血常规、凝血、肝功、肾功两组差异无统计学意义。且两组均无脑出血发生。提示应用替罗非班控制短暂性脑缺血发作安全性较高。

此研究样本量较小，结果可能存在偏差，希望今后会有更大样本量的随机对照试验说明替罗非班是否可更有效安全的控制短暂性脑缺血发作。