肝内血管对肝细胞癌微波消融疗效的影响：基于倾向性匹配评分研究

刘 冲， 何金瞳， 李 天， 隋凯达， 张洲博， 张丹洋， 邵海波

热消融作为一种微创治疗方式，已较成熟应用于不可切除小肝癌患者［1］。但在治疗靠近肝内血管肿瘤时，已证实RFA受热沉降效应显著影响导致局部肿瘤高残存率和进展率［2］。同时，RFA因固有内在性质（炭化、气化）导致的高电流阻抗使自身热效率进行性减低［3］。更有研究报道了RFA消融靠近血管周围肿瘤时产生的高压促进肿瘤细胞沿血管侵犯而导致肝内播散［4-5］。相比RFA，MWA具有更高的热效率、更大的消融范围，同时严重并发症少的优点，更有研究报道MWA在HCC上的疗效已与RFA相当［6］，在大肿瘤上甚至优于RFA［1，7］。

然而，肝内血管是否显著影响肝恶性肿瘤MWA疗效鲜见报道。前期大部分动物实验报道了肝内血管影响邻近肿瘤微波消融区域形状［8-9］，但这种影响是否会导致临床结果的改变尚需临床研究证实。已报道的临床研究提示肝内血管对MWA热沉降效应的影响有限，不显著影响肿瘤局部疗效［10-12］。还有报道提示肝内血管对MWA疗效有显著影响，可导致高局部肿瘤进展率［13-15］。但这些研究整体异质性较高，结果有待更多的临床研究确认。倾向性匹配评分（propensity score matching，PSM）可对可能影响毗邻组和非毗邻组肿瘤分析的其他因素进行均衡，尽可能减低纳入肿瘤的选择偏倚和混杂因素影响。本研究旨在通过PSM对两组肿瘤进行筛选以更有效地探索肝内血管（＞3 mm）对MWA局部疗效的影响。

1 材料与方法

1.1 患者选择

2015年1月至2018年12月，共232例HCC患者于我中心行MWA治疗。其中，126例HCC患者共199个肿瘤按如下纳入标准被纳入本研究：①HCC由临床影像或病理诊断；②单个肿瘤＜5 cm或2～3个肿瘤，最大直径＜3 cm；③肝功能Child-Pugh分级A/B级；④PLT＞50×109/L；⑤不适合外科切除或患者原因拒绝外科手术；⑥所有患者术前均签署知情同意书。排除标准：肝功能C级、肝内血管侵犯或肝外转移患者、不可纠正凝血功能障碍及严重合并症患者。根据肝内肿瘤是否毗邻肝内血管，肿瘤被分为毗邻组和非毗邻组。毗邻直径＞3 mm的肝静脉、门静脉或腔静脉血管的肿瘤被定义为毗邻组，共37例40个瘤灶被纳入；距离直径＞3 mm的肝静脉、门静脉或腔静脉10 mm以上的病灶定义为非毗邻组，共纳入89例159个瘤灶。为避免其他因素干扰，距离肝被膜、胆囊、胃肠道5 mm以内的肿瘤被排除。患者在消融前是否行传统TACE（cTACE）治疗被记录。两组肿瘤和患者基线资料如表1所示。

1.2 方法

1.2.1 消融程序 MWA操作由两名经验丰富（10年以上消融经验）的放射医师完成。所有患者均在全麻下进行。MWA治疗系统（KY-2000，中国南京，康友医疗）由15 G消融针（前级0.5～1.1 cm，2 450 MHz）和水循环泵组成。治疗时以单针（肿瘤＜2 cm）或多针行单次或多次消融（肿瘤＞2 cm），输出功率40～60W，消融时间6～20 min。超声（Philips iU22）或CT（Philips MX-16）作为术中引导和技术成功的检测手段。术中超声引导时需以气体完全覆盖靶肿瘤边缘＞0.5 cm以上，CT引导时术中平扫低密度区域超过靶肿瘤边缘0.5 cm以上认为覆盖完全。术后拔除消融针的同时关闭冷却系统至少5 s以灼烧针道，以保证止血充分和避免肿瘤种植。1.2.2 随访 首次随访为术后1个月，后续随访每3个月1次。应用对比增强CT或MRI进行疗效评价。残存或进展患者可依据实际病程和患者意愿行2次MWA或其他治疗方案。

表1 纳入肿瘤和患者基线表

1.2.3 疗效评价 依据国际消融术语标准指南［16］，技术有效性定义为术后首次随访（本研究为术后1个月），在对比增强CT或MRI上目标肿瘤被完全消融，消融区域无异常强化。肿瘤局部进展被定义为完全消融区域（至少1次随访结果证实目标肿瘤已完全消融）周边再次出现新病灶。

本研究中技术有效率在术后1个月评估，除去残存肿瘤，完全消融肿瘤继续随访以评价局部肿瘤进展情况。并发症在术后或随访过程中按Society of Interventional Radiology Clinical Practice Guidelines（SIR）评分系统记录［17］。

1.3 数据处理及分析

为了平衡两组中的选择偏倚和混杂因素，倾向性匹配评分（PSM）被用以筛选肿瘤［18］。匹配容差限制在0.1以内，根据倾向性评分数值，采用1∶2匹配以尽可能扩大样本量。纳入匹配的因素有：年龄、性别、肝硬化、肝功能、肿瘤大小和C-TACE的应用。采用SPSS25.0（IBM，Armonk，NY）软件进行统计学分析，P＜0.05定义为有统计学差异。

2 结果

2.1 基线数据

匹配前，毗邻组中肿瘤大小比非毗邻组更大（27.4±9.7）比（22.7±9.5 mm），P=0.005。毗邻组和非毗邻组中位随访时间分别为13.8（1～54）个月和13.8（2～54）个月。经过PSM匹配后，共40对肿瘤（40毗邻组，80非毗邻组）成功被匹配，两组基线资料得到很好的平衡（表2）。

2.2 疗效评估

2.2.1 技术有效性 所有纳入肿瘤均成功完成MWA。PSM前，整体技术有效性为82.0%（183/199），毗邻组和非毗邻组分别为87.5（35/40）和93.1%（148/159）（P=0.253）。多因素分析提示毗邻血管对技术有效性无显著影响（OR=1.681，95%CI=0.495～5.711，P=0.405），肿瘤大小显著降低技术有效性（OR=1.071，95%CI=1.023～1.122，P=0.003）。在匹配后的数据中，技术有效应在毗邻组为87.5%（35/40），非毗邻组为86.2%（69/80）（P=0.849），多因素分析同样显示靠近血管对技术有效性无显著影响（OR=0.907，95%CI=0.258～3.192，P=0.879），而 肿 瘤 大 小 是 技术有效性的独立危险因素（OR=1.069，95%CI=1.004～1.138，P=0.036）（表3）。

表2 患者及肿瘤主要特征倾向性匹配前后比较

表3 两组技术有效率的比较

2.2.2 肿瘤局部进展（LTP） 匹配前，183个肿瘤实现了完全消融，在后续随访中，35个肿瘤（19.1%）发生LTP，毗邻组和非毗邻组分别为25.7%（9/35）和17.6%（25/148）（P=0.593）。毗邻组和非毗邻组1年、2年LTP率分别为7.5%、26%和7%、24%（图1①）。多因素提示靠近大血管对LTP无显著影响（HR=1.054，95%CI=0.474～2.344，P=0.898）。在匹配后的数据中，LTP率在毗邻组和非毗邻组分别为25.7%（9/35）和21.7%（15/69）（P=0.906）。毗邻组和非毗邻组1年、2年LTP率分别为8.0%、27%和9%、31%（图1②）。多因素分析提示靠近大血管不显著影响累计LTP率（HR=0.874，95%CI=0.363～2.108，P=0.765）（表4）。

2.2.3 影响因素分析 匹配前，多因素分析提示肿瘤术前行C-TACE是MWA技术有效性的风险因素（OR=4.436，95%CI=1.176-16.732，P=0.028），而对肿瘤LTP无显著影响（HR=0.844，95%CI=0.406～1.754，P=0.650）。在PSM后，多因素同样提示肿瘤术前cTACE治疗史降低MWA技术有效性（OR=4.466，95%CI=1.150-17.344，P=0.031），而对肿瘤LTP率无显著影响（HR=0.875，95%CI=0.363～2.10，P=0.766）。肝硬化、引导方式、肿瘤大小等对MWA血管旁肿瘤局部疗效无显著影响。

2.3 安全性

部分患者术后发热、局部疼痛等消融后综合征，无胆囊、胃肠道损伤、腹腔出血、种植等主要并发症发生。两组在主要并发症上无统计学差异（P＞0.05）（表5）。

图1 肝内大血管对MWA后累计局部肿瘤进展率影响曲线图

表4 两组完全消融肿瘤累计肿瘤局部进展率比较

表5 并发症

3 讨论

先前研究报道了肝内大血管对RFA的影响，可显著增加肿瘤残存率及局部进展率［2，19］。后续出现的多级RFA，由于增强了RFA的热效率和提供更大的消融范围，克服了血管热沉降效应带来的影响［20-22］。MWA热消融技术，在治疗早期HCC上具有与RFA相近的疗效，但热效率更高，尤其在大肿瘤方面，MWA甚至表现出优于RFA的疗效效果［23］。考虑到MWA工作原理及在热消融中的优越性，肝内血管对其疗效的影响是否有异于RFA也越益受到关注。关于肝内血管热沉降效应对MWA疗效影响的临床研究很少被报道，且结论存在差异性。本文通过回顾单中心PSM后HCC消融数据对MWA靠近肝内大血管肿瘤局部疗效进行了分析探讨，得出肝内大血管对MWA局部疗效无显著影响的结论。

多个实验性研究报道肝内大血管会改变MWA区域，使毗邻血管侧消融区域内陷［8-9，24］。关于此现象是否会影响临床肿瘤局部疗效甚至患者生存值得探究。诸多悬着报道肝内血管对MWA消融的影响，结果显示差异无统计学意义［10，25］。而Urbonas等［26］则报告血管组肿瘤MWA后存在较高的局部进展率但不影响整体生存。但该研究纳入主体是结肠肝转移瘤，且局部进展率较高，达到34%。

MWA对血管热沉降效应抵抗的原因可能与下述原因有关。微波通过激惹电磁场中的极性分子（主要是水分子）运动导致的热量是MWA的主要热源，当温度达到54℃并持续5 min以上可有效破坏肿瘤脂质双分子层和细胞器膜导致细胞死亡［27-28］。这种热磁能量从根本上优于RAF的电流热，且不受电阻抗影响，效率高，穿透力强，升温快，范围大。这是MWA对热沉降效应有效抵抗的根本所在［23］。当肿瘤位于血管旁时，MWA高热效率使局部温度很快增到大峰值，同时可根据术中监测结果及时调整输出功率，即使血管的热沉降效应存在，带走的热量有限，不足以使局部肿瘤存活［9，29］。

本研究中，logistic回归多因素分析提示肿瘤CTACE治疗史降低技术有效性。该结果与之前的研究报道结果存在不一致性。通常C-TACE后肿瘤在监视系统中能够被更好的识别及C-TACE后肿瘤微灌注减低能导致更大消融区域［30］，技术有效性理论上应该增加，而非降低。同时也有文献报道TACE后再行消融较单纯行消融有更高的总生存期，支持TACE后消融拥有更高的完全消融率的结论［31］。本研究结论与以往研究结论不一致可能由以下因素导致：首先，c TACE组肿瘤大小显著大于非C-TACE组（26.0±10.6）mm比（21.6±8.4）mm，（P＜0.001），而肿瘤大小对残存影响巨大［32］，本研究多因素分析亦提示肿瘤大小显著降低技术有效性（P=0.036），即使是已经通过PSM矫正。同时首次进行TACE治疗的肿瘤分期一般靠后，存在选择上的偏倚。其次，肿瘤cTACE后到MWA时间段长短不一，导致肿瘤碘油沉积密度不一致，即消融前目标肿瘤碘油沉积不一致导致cTACE血管栓塞作用参差不齐，影响疗效。再次，纳入肿瘤的血供类型可能不一，富血供肿瘤TACE后留药一般较好，疗效优于乏血供肿瘤。这可能解释了TACE组为何残存率较高。

MWA高的热效率，在抵抗热沉降效应的同时，对毗邻血管可造成最直接的副损伤。尤其在肿瘤靠近胆管主分支时。有报道报告MWA靠近大血管或胆道时发生严重并发症风险要高于RFA［33］。但血管闭塞在热消融中被认为风险很低，因为大部分能量被流动的血流带走，即热沉降效应反而保护血管本身。在动物实验性研究报道中发现血管闭塞因血管种类不同，闭塞风险不一致。一般来讲，肝静脉最容易闭塞，因其具有更低的流速，其次门静脉和肝动脉［8-9］。另外，小血管直径是血管闭塞的另一危险因素［34］。通常，小血管闭塞对局部肝功能没有太大影响，但肝血管主干闭塞可能会对患者预后产生较大影响［35］。还有研究报道，消融毗邻血管周围肿瘤，可能会增加血流方向上管周消融范围，增加相应副损伤［36-37］，可能是热量被带往远处所致。此外，在血管周围消融时胆管需要被严格管理。本研究发生1例消融术后肝脓肿，经皮穿刺引流后症状得到控制，术前消融区域可以见到轻微局限胆道扩张，术后肝脓肿可能与之相关。本研究无针道种植转移，因MWA完成后，在退针的时候会停止冷却系统进行针道烧灼。本研究也无腹腔出血并发症。

本研究有下列局限性。首先，这是一宗回顾性研究，缺乏随机性，即使通过倾向性匹配，但两组之间内在的选择偏倚不可避免。其次，两组之间样本容量偏少，可能会影响数据结果的稳定性，组间短期疗效需多中心、大样本研究进一步证实。另外，受限于毗邻组肿瘤样本量，肝内大血管类型未能进行亚分组。最后，因随访时间偏短，中位随访时间只有13.8个月，肿瘤患者总生存期结局未能达到，两组患者生存时间未能比较，值得进一步长期随访研究。