β2-微球蛋白与缺血性脑卒中关系的临床研究

张嘉祯，姚文山，鲁璐清，李思恒，闵连秋

(1.锦州医科大学附属第一医院，辽宁 锦州 121000；2.盘锦职业技术学院医疗护理分院，辽宁 盘锦 124000；3.唐山市开滦矿务局医院，河北 唐山 063005)

缺血性脑卒中是临床最常见的卒中类型，占我国脑卒中的69.6%～70.8%[1]，具有高发病率、高复发率、高致残率和高致死率的特点[2]，严重危害人类的身心健康和生活质量。因此，有针对性的预防和行之有效的治疗对于缺血性脑卒中非常重要。研究表明，炎症是决定缺血性脑卒中后细胞死亡或存活的重要机制[3]，而一种潜在的危险因素可能是β2-MG[4]。β2-MG是一种分子量为11 800的低分子蛋白，几乎存在于所有有核细胞中[5]，是机体淋巴细胞、多形核白细胞及血小板共同形成的微小蛋白，与患者缺血性脑卒中早期动脉炎性反应密切相关[6]。本研究通过对缺血性脑卒中患者和健康体检者β2-MG水平的检测，探讨β2-MG与缺血性脑卒中的关系及其临床应用价值。

1 资料与方法

1.1 研究对象及分组

收集2014年3月至2015年1月在锦州医科大学附属第一医院神经内科住院治疗的急性缺血性脑卒中患者为研究组，诊断符合《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2018》中的诊断标准[7]，且符合我国医学伦理委员会对医学临床研究的要求[8]，并经头颅磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)或电子计算机断层成像(computed tomography，CT)检查确诊，年龄在18～80岁；选择同期我院体检中心的健康体检者为对照组，且年龄、性别、受教育程度、职业、生活习惯和经济状况与研究组相似。

1.2 一般临床资料的收集

收集患者的基本情况如姓名、性别、年龄，既往史及是否合并疾病如高血压、糖尿病、心脏病(心律失常、心脏瓣膜病、冠心病)和卒中史、受教育程度、生活习惯、职业、经济状况和医疗服务等一般情况。

1.3 研究方法

(1)所有研究对象入院后次日禁食8 h，抽血时间距发病时间小于72 h，抽取检验对象晨起空腹静脉血5 mL，注入促凝剂加分离胶试管(黄色管)中，0.5 h内离心分离取血清，2 ℃～8 ℃冰箱保存，24 h内完成β2-MG、同型半胱氨酸(HCY)、甘油三酯(TG)、总胆固醇(TC)、高密度脂蛋白(HDL)、低密度脂蛋白(LDL)、血肌酐(Scr)和尿素氮(BUN)指标的检测；β2-MG采用免疫比浊测定试剂盒测定[9]；(2)比较两组间在β2-MG、HCY、TC、TG、LDL、HDL、Scr和BUN的差异情况；根据入院时NIHSS评分将研究组进一步分为轻型：≤3分；中型：4～14分；重型≥15分。将β2-MG与缺血性脑卒中的其他危险因素和病情程度进行分析，探讨β2-MG水平是否受其他危险因素和病情程度的影响，与其他危险因素相比对缺血性脑卒中是否更具代表性。

1.4 统计学方法

2 结 果

2.1 两组一般资料的比较

研究组共入组病例100例，其中轻型40人、中型38人和重型22人；男性56例，女性44例；年龄42～86岁，平均年龄(64.3±9.67)岁；其中高血压患者62例，高血糖患者30例，冠心病患者23例，有卒中史患者17例。对照组入组60例，其中男性27例，平均年龄(57.7±7.45)岁，女性33例，平均年龄(63.7±8.32)岁。两组在性别、年龄、高血压、糖尿病、心脏病(心律失常、心脏瓣膜病、冠心病)、卒中史和接受教育程度等方面比较无统计学差异(P>0.05)，具有可比性。

2.2 两组检测指标的比较

与对照组相比，研究组中β2-MG、HCY、LDL和TG水平明显升高，具有显著性差异(P<0.01)；而TC、HDL、BUN和Scr水平无显著性差异(P>0.05)，见表1。

表1 两组实验室指标结果的比较

2.3 研究组β2-MG与病情严重程度相关性的分析

通过秩和检验分析，观察研究组不同病情严重程度之间血清β2-MG水平相比较，差异无统计学意义(P>0.05)，见表2。

表2 血清β2-MG含量与缺血性脑卒中病情严重程度

2.4 研究组血清β2-MG与HCY、TG和LDL-C相关性的分析

结果显示血清β2-MG与LDL-C呈正相关(r=0.66，P<0.05)，与HCY和TG均无相关性(P>0.05)，见表3。

表3 研究组β2-MG与其他指标的相关性分析

2.5 β2-MG在缺血性脑卒中诊断中的价值

应用ROC曲线将血清β2-MG、HCY、LDL和TG进行比较，结果发现，β2-MG的AUC为 0.810、HCY的AUC为0.655、LDL的AUC为0.650，具有统计学意义；而TG的AUC为0.542，无统计学意义(P>0.05)。β2-MG的灵敏度为0.810、特异度为0.750，HCY的灵敏度为0.700、特异度为0.700，LDL灵敏度为0.380、特异度为0.800。β2-MG与HCY和LDL相比较，特异度相似，但β2-MG的灵敏度最高、AUC最大，表明β2-MG对缺血性脑卒中诊断的预测准确性高于HCY和LDL，见图1、表4。

图1 缺血性脑卒中β2-MG、HCY、LDL和TG的ROC曲线

表4 缺血性脑卒中 β2-MG、HCY、LDL和TG的ROC曲线下面积

3 讨 论

缺血性脑卒中具有高复发率、高致残率和高致死率等特点[2]954-958，但目前尚不能对其进行有效的预防[10]。因此，寻找新的检测指标对预测缺血性脑卒中的发生至关重要。

研究发现研究组患者的血清β2-MG水平较对照组显著升高(P<0.01)，表明β2-MG与缺血性脑卒中的发病具有一定的相关性，提示β2-MG可能是缺血性脑卒中发病的危险因素之一，参与了缺血性脑卒中病理生理过程，有助于辅助临床诊断。血清β2-MG是反映肾小球滤过功能的指标之一[11]，但新近研究指出β2-MG与中枢神经系统相关疾病相关[12]。血管内皮细胞的损伤是动脉粥样硬化的始动环节[13]，β2-MG参与了这个环节，其有诱导细胞凋亡和细胞坏死的作用，而凋亡和坏死的动脉血管内皮细胞和成纤维细胞释放酶和细胞因子等物质可募集炎症细胞，引起炎症反应[14]。黄晋等认为β2-MG作为炎症的启动因子之一，参与了动脉粥样硬化的病理过程[15]；党晶艺等研究也发现β2-MG与动脉粥样硬化的因果关系[16]。动脉粥样硬化造成的颅内外大小血管的狭窄，是缺血性脑卒中的重要病因[17]，并且不稳定的斑块破裂或脱落形成血栓，可以导致不可逆的脑组织缺血、坏死，形成缺血性脑卒中[18]。

本研究还发现HCY和LDL也是缺血性脑卒中的危险因素，β2-MG与LDL的水平变化呈正相关、而与HCY和TG均无相关性，表明β2-MG在缺血性脑卒中的病理生理过程中与LDL可能存在相互作用，形成恶性循环。研究表明HCY 和LDL是参与动脉粥样硬化形成和发展的重要因素[19-20]。Ikee等通过对血液透析患者的主动脉瓣钙化程度进行研究，发现β2-MG水平的改变与高HDL和低TC负相关[21]。

目前临床上缺血性脑卒中主要依靠病史及MRI/CT做出诊断，本研究亦将影像学诊断作为缺血性脑卒中的诊断标准。虽然β2-MG不能作为临床诊断缺血性脑卒中的诊断标准，但也有一定的参考价值。本研究应用ROC曲线并做出曲线下面积来比较β2-MG、HCY、LDL和TG哪项指标更有临床诊断参考价值，包括对曲线下面积的评价、观察诊断的灵敏度及特异度，以了解β2-MG是否能缺血性脑卒中诊断的预测指标。结果显示β2-MG、HCY和LDL的曲线下面积均有统计学意义(P<0.01)，β2-MG的灵敏度为81%、特异度为75%，对于诊断缺血性脑卒中的灵敏度、特异度和诊断准确性较HCY和LDL为高。

综上所述，β2-MG既对缺血性脑卒中具有可能的致病作用，又对缺血性脑卒中的临床诊断有一定的辅助作用，因此可以认为β2-MG是缺血性脑卒中的主要危险因素，可作为预测缺血性脑卒中的参考指标。