破格救心汤治疗脓毒性心肌病（心肾阳虚证）的临床研究∗

黄亚秀 李少萍 黄永莲 陈冬杰 彭晓洪 王 评 吴 旸

［1.北京中医药大学深圳医院（龙岗），广东 深圳 518172；2.北京中医药大学，北京 100029；3.北京中医药大学东方医院，北京 100078］

调查显示全球每年新发脓毒症患者1 900万，其中50%脓毒症患者可进展为脓毒性休克，后者病死率达40%［1］。尽管脓毒症指南不断完善，但脓毒症病死率并无明显下降。脓毒症合并心肌损伤是其最常见的靶器官损害，临床上将脓毒症并心功能障碍定义为脓毒性心肌病（SIC）［2］。SIC是脓毒症致死的高危因素，其病死率是未合并脓毒性心肌病的2～3倍［3］。目前脓毒性心肌病在西医治疗上尚无特效药物，主要为支持治疗，包括血管活性药物、正性肌力药物等，IABP和VA-ECMO是其最后的救治手段。本研究组发现，基于扶阳理论联合使用破格救心汤治疗脓毒性心肌病，能改善患者中医临床证候，具有一定的优势。多个研究报道破格救心汤在治疗急性心衰等具有显著疗效，但是在SIC中研究罕见。因此，本研究观察破格救心汤治疗脓毒性心肌病对病情严重程度指标、心功能理化指标等的影响，探讨常规治疗联合破格救心汤的疗效，为临床提供参考。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 病例选择 脓毒症诊断标准参照《第三版脓毒症与感染性休克定义的国际共识（脓毒症3.0）》［4］中的诊断标准。心肾阳虚证参照《中医病证诊断疗效标准》［5］。纳入标准：同时符合脓毒症并脓毒性心肌病和心肾阳虚证的诊断标准；年龄18～80岁；同意参加本研究并签署知情同意书。排除标准：年龄<18岁或>80岁；各类原发性器官功能障碍终末期；妊娠或哺乳期妇女；入院后生存时间≤48 h者。

1.2 研究对象 选取2018年1月至2020年12月北京中医药大学深圳医院ICU收治的脓毒症合并脓毒性心肌病患者60例，随机分为对照组与观察组各30例。对照组男性16例，女性14例；年龄34～78岁，平均（57.62±7.89）岁；原发病为感染（下呼吸道、腹腔、泌尿系）18例，创伤7例，术后5例。观察组男性14例，女性16例；年龄33～79岁，平均（58.21±8.34）岁；原发病为感染（下呼吸道、腹腔、泌尿系）19例，创伤6例，术后5例。两组年龄、性别、原发病等临床资料差异均无统计学意义（P>0.05）。本研究通过北京中医药大学深圳医院伦理委员会的批准。

1.3 治疗方法 对照组参照《中国脓毒症/脓毒性休克急诊治疗指南（2018）》［6］给予标准治疗，包括液体复苏、抗感染、血管活性药物、肾脏替代治疗、机械通气等。观察组在对照组治疗基础上加用破格救心汤：制附子30 g，干姜60 g，炙甘草60 g，生龙骨粉30 g，生牡蛎粉30 g，活磁石粉30 g，高丽参30 g，山茱萸肉60 g。中药均来源于本院煎药制剂室，每日1剂，浓煎至300 mL，每8小时口服或鼻饲，每次100 mL，连续7 d。

1.4 观察项目 1）病情评估：治疗前及治疗7 d后采用急性生理和慢性健康状况评分（APACHEⅡ）和全身感染相关器官功能衰竭评分（SOFA）进行病情及预后评估；2）微循环指标：检测治疗前、治疗24、72 h晨起动脉血气分析的乳酸水平，并计算7 d后乳酸清除率。3）心肌损伤标志物指标：检测治疗前、治疗后第7日的血清N端脑利钠肽前体（NT-proBNP）、心肌肌钙蛋白I（cTnI）。4）心功能指标：采用无创心输出量测量仪（以色列NICaS C3型）及床旁超声（Mindray M7）检测治疗前、治疗后第7日的平均动脉压（MAP）、心脏指数（CI）、左室射血分数（LVEF）。5）预后指标：记录机械通气及肾脏替代治疗时间、28 d病死率。

1.5 疗效标准 依据《中药新药临床研究指导原则（试行）》［7］的中医症状指标，将精神淡漠，面色苍白或青灰，心悸怔忡，小便不利，呼吸微弱，动则气喘，四肢厥冷等中医症状按无、轻、中、重分别记0、2、4、6分记录治疗前后证候积分变化。痊愈：症状基本消失，证候积分减少≥95%。显效：症状明显改善，中医证候积分减少≥70%，<95%。有效：症状减轻，证候积分减少≥30%，<70%。无效：症状无改善甚或加重，证候积分减少<30%。

2 结 果

2.1 两组中医疗效比较 观察组痊愈7例，显效10例，有效8例，无效5例；对照组痊愈5例，显效8例，有效8例，无效9例。观察组的中医疗效总有效率为83.33%，高于对照组的70.00%（P<0.05）。

2.2 两组APACHEⅡ、SOFA评分比较 见表1。治疗后两组的APACHEⅡ、SOFA评分较治疗前明显降低（P<0.05），且观察组APACHEⅡ、SOFA评分均低于对照组（P<0.05）。

表1 两组治疗前后APACHEⅡ、SOFA评分比较（分±s）

表1 两组治疗前后APACHEⅡ、SOFA评分比较（分±s）

注：与本组治疗前比较，∗P<0.05；与对照组治疗后比较，△P<0.05。下同。

组别观察组（n=30）对照组（n=30）时间治疗前治疗后治疗前治疗后APACHEⅡ28.53±3.72 10.33±2.81*△27.76±4.18 15.03±3.09*SOFA 14.36±2.63 4.03±1.16*△13.53±2.96 5.43±1.01*

2.3 两组治疗前后MAP、CI、LVEF水平比较 见表2。两组治疗后MAP、CO、LVEF均明显升高（P<0.05），且观察组MAP、CI、LVEF高于对照组（P<0.05）。

表2 两组治疗前后MAP、CI、LVEF水平比较（±s）

表2 两组治疗前后MAP、CI、LVEF水平比较（±s）

注：1 mmHg≈0.133 kPa。

组别观察组（n=30）对照组（n=30）时间治疗前治疗后治疗前治疗后CI（L/min/㎡）2.17±0.59 4.35±0.82*△2.18±0.83 3.48±0.63*MAP（mmHg）43.02±4.97 63.35±5.42*△43.12±5.28 56.18±6.13*LVEF（%）44.31±4.87 64.08±5.34*△43.39±5.47 58.31±6.21*

2.4 两组治疗前后TNF-α、IL-6、NT-proBNP、cTnI水平比较 见表3。两组治疗后TNF-α、IL-6、NT-proB⁃NP、cTnI均明显下降（P<0.05），且观察组TNF-α、IL-6、NT-proBNP、cTnI低于对照组（P<0.05）。

表3 两组治疗前后TNF-α、IL-6、NT-proBNP、cTnI水平比较（±s）

表3 两组治疗前后TNF-α、IL-6、NT-proBNP、cTnI水平比较（±s）

组别时间TNF-α（ng/L）IL-6（ng/L）NT-proBNP（pg/mL）cTnI（ng/mL）观察组（n=30）对照组（n=30）治疗前治疗后治疗前治疗后16.28±3.67 6.24±1.58*△15.38±3.43 10.02±2.14*96.34±13.15 22.15±4.27*△98.76±16.53 31.24±5.12*1 516.38±230.16 105.13±63.42*△1 496.68±230.24 505.00±89.24*3.36±0.48 0.34±0.52*△3.41±0.62 1.08±0.56*

2.5 两组血乳酸水平、乳酸清除率比较 见表4。观察组治疗24、72 h后血乳酸及乳酸清除率均低于对照组（P<0.05）。

表4 两组血乳酸水平及乳酸清除率比较（mmol/L±s）

表4 两组血乳酸水平及乳酸清除率比较（mmol/L±s）

注：与对照组比较，△P<0.05。下同。

组别观察组对照组n 30 30治疗前6.42±0.76 6.34±0.93治疗24 h后3.80±0.53△4.02±0.75治疗72 h后1.46±0.68△1.84±0.64乳酸清除率（%）89.01±8.14△81.10±6.85

2.6 两组预后指标比较 见表5。两组机械通气时间、肾脏替代治疗时间差异有统计学意义（P<0.05），但两组28 d病死率差异无统计学意义（P>0.05）。

表5 两组预后指标比较

3 讨 论

SIC可归属于中医学“厥证”“脱证”等范畴，刘清泉认为SIC病机为毒蕴正虚、饮停瘀阻等因素交互致病［8］，其核心病机多表现为气阴两虚，阴绝阳脱［9］。因此，治疗SIC应以益气温阳，救逆固脱为法，破格救心汤可为代表方。临床上使用破格救心汤对抗心衰、强心、升压疗效显著，药理实验也能证实该方对心肌损伤大鼠有很好保护作用，其可以显著增强心肌收缩力、心排血量，改善血流动力学［10］。破格救心汤出自李可的《急危重症疑难病经验专辑》，由四逆汤加来复汤演化而来，能增强四逆汤回阳救逆之功，且有扶正固脱之效。方中附子为回阳救逆第一要药，干姜、附子共用增强回阳救逆之功；红参大补元气，复脉固脱；山茱萸肉收敛元气，助附子回阳固脱；龙骨牡蛎合用以固肾摄精，收敛元气；磁石维系阴阳；甘草调和诸药，且减轻附子毒性。诸药合用，共奏回阳救逆，温阳固脱之功效。

SIC是脓毒症过程中的重要靶器官损害，且与死亡风险高度相关［4］。研究认为SIC可能与炎性细胞因子作用、心肌细胞的凋亡及心肌线粒体受损等多方面的因素相关［11］，与脓毒症诱导其他靶器官损害有共同发生机制。APACHEⅡ和SOFA评分是评价危重症患者病情严重程度和判断预后的重要指标，且评分越高，病情越严重，预后越差［12］。血乳酸水平反映机体微循环灌注状态，有研究证实乳酸水平及乳酸清除率能较好预测脓毒症患者复苏的效果及预后，且动态监测血乳酸水平变化比乳酸值有较高的预测价值［13］。研究指出，脓毒性心肌病病情严重程度与TNF-α、IL-6等炎性因子水平密切相关，TNF-α、IL-6可以损伤血管内皮细胞，增加血管通透性，血液流失，导致血容量不足，引起休克［14］。许强等［11］指出清除炎症介质、中断炎症反应的恶性循环是降低脓毒症、脓毒性心肌病病死率和改善预后的关键。NT-proBNP作为诊断左室舒张功能障碍标志物，同样被认为是SIC的生物标志物，其水平与脓毒性心肌病病情密切相关［15］。SIC患者cTnI升高，其升高幅度与心肌细胞损伤的程度呈正比，与病情的危重程度密切相关［16］。

本研究发现，在常规治疗基础上加用破格救心汤可提高中医疗效，显著降低APACHEⅡ、SOFA评分。破格救心汤组在显著降低TNF-α、IL-6水平的同时改善心功能，缩短机械通气及肾脏替代治疗时间。两组28 d病死率虽未达到统计学差异，但是观察组较对照组有降低趋势，需要在未来的研究中行大样本、多中心的临床试验来验证对病死率的影响。

综上所述，破格救心汤可以提高SIC（心肾阳虚证）患者的中医证候疗效，在改善患者心功能的同时抑制炎症反应，改善预后。