多参数弥散加权成像在直肠癌术前T分期中的应用价值

陈玉坤 张绍婷 沈 浮 王敏杰 陆建平

结直肠癌（colorectal cancer，CRC）是最常见的消化道恶性肿瘤之一。过去10年中，随着结肠镜检查的普及，CRC在发达国家中的发病率迅速下降，但是55岁以下成年人的发病率却在以每年2%的速度增长，并且在中国其总体发病率呈上升趋势［1-3］，其中直肠癌是我国CRC中比例最高的一种类型，占49.66%［1］。直肠癌的术前评估非常重要，术前准确判断直肠癌的T分期是合理制订治疗方案的关键，目前主要依靠MRI检查，一般仅在形态学上对肿瘤进行术前评估。但MRI常规序列在区分T2期（侵犯固有肌层）与早期T3期（侵出肌层并侵犯直肠系膜）直肠癌时并无优势［4］，不能明确区分肠周索条状异常信号是肿瘤肠外侵犯还是局部结缔组织增生性反应［5］，因此这类分期错误是最为常见的。

弥散加权成像（diffusion weighted imaging，DWI）是目前唯一能无创反映活体组织内水分子弥散特性的成像技术，可以间接反映肿瘤组织细胞密度、肿瘤新生血管、基质含量及细胞膜完整性等组织病理状态，在直肠癌的诊断、预后评估、新辅助治疗疗效检测方面有重要作用。DWI可以分为两类：①高斯DWI，主要包括单指数模型和体素内不相干运动（intravoxel incoherent motion，IVIM）； ②非 高 斯DWI，近年来主要关注于弥散峰度成像（diffusion kurtosis imaging，DKI） 的研究［6-7］。基于不同模型可计算得到多参数DWI（multiparametric DWI，MPDWI）指标，从而对组织内水分子的不同弥散模式加以区分，可以更为准确地描述不同组织的特性。目前MP-DWI在乳腺病变的诊断及预后评估、肝癌治疗后评估等方面有较成熟的应用［8-9］，但在直肠癌术前分期方面并没有太多研究报道。因此，本研究基于MPDWI建立多参数联合模型，探讨其对直肠癌术前T分期的评估价值。

方 法

1.临床资料

回顾性分析2017年7月至2019年10月在我院术前行直肠MP-DWI检查且经手术病理证实的直肠癌患者共167例。纳入标准：①行根治性手术，经组织病理学证实为直肠腺癌；②有完整详细的术后病理检查报告；③术前行直肠MP-DWI检查且图像质量良好；④单发病灶。排除标准：①MRI伪影较多，图像质量欠佳（12例）；②MRI检查及术前接受过其他任何全身或局部治疗（26例）；③患者既往有其他盆腔手术治疗史（2例）。病理诊断根据美国癌症联合委员会（American Joint Committee on Cancer，AJCC）第8版的标准，将术后病理T1-2期归为未突破肌层组，T3-4期归为突破肌层组。

2.成像方法

所有患者均使用Siemens Skyra 3.0 T磁共振仪，采用仰卧体位及腹部相控阵体线圈。患者检查前使用1支开塞露（20 ml甘油）清洁肠道。常规扫描序列：矢状位T2加权成像（WI）、斜轴位DWI序列、斜轴位T2WI及T1WI（平扫+增强，横轴位、矢状位、冠状位）。MP-DWI序列参数：重复时间（TR）6 300 ms，回波时间（TE）89 ms，层厚5 mm，层数20，视野（FOV）380 mm×380 mm，矩阵150×150，体素1.3 mm×1.3 mm×5.0 mm，带宽2 084 Hz/像素，b值（平均次数）为0（1）、50（1）、100（1）、150（1）、200（2）、250（2）、500（2）、1 000（2）、1 500（3）、2 000（3）s/mm2。采集时间347 s。

3.图像分析

所有DICOM格式的图像均使用后处理软件（Body Diffusion Toolbox，Siemens）对多b值DWI数据进行拟合，采用单指数模型计算表观弥散系数（ADC）值；IVIM模型推导出真弥散系数（Dt），灌注分数（PF），假弥散系数（D*）；采用DKI模型计算非高斯分布的校正表观弥散系数（Dapp）值及表观弥散峰度（Kapp）值。所有定量参数均由2名有5年以上工作经验的放射科医师在不知道患者手术及病理结果的情况下共同分析并测量，若出现意见分歧，由第3位有10年以上工作经验的医师阅片决定。同时参考高分辨T2WI，在ADC图上选取病灶实质部分最大的区域勾画感兴趣区（ROI），同步测量病灶各参数值，ROI尽量包括肿瘤的实性部分，避开气体、出血、坏死、囊变区，所有数据测量3次并取其平均值。其他病理数据包括性别、年龄、体重指数（BMI）、肿瘤位置、N分期、分化程度、神经侵犯、脉管癌栓、癌结节、癌胚抗原（CEA）、糖抗原（CA）19-9。

4.统计学分析

所有资料的统计学分析均采用SPSS 25.0软件，P＜0.05为差异有统计学意义。采用两独立样本t检验比较2组各参数间有无差异。使用二元logistic回归寻找有助于鉴别2组患者的独立因素并建立联合模型，分别计算各指标及联合模型的受试者操作特征（ROC）曲线，计算ROC曲线下面积（AUC）、最佳阈值及其相应的灵敏度和特异度，DeLong检验比较模型间的差异。同时计算各指标的cut-off值及净重新分类指数（NRI）。

结 果

1.临床资料

最终纳入127例直肠癌患者，其中男性90例，女性37例，年龄28～74岁，平均（57.0±9.9）岁。未突破肌层（T1-2期）组39例，突破肌层（T3-4期）组88例，环周切缘均为阴性。2组患者详细临床资料及比较结果见表1，DWI测量数据见表2。

表1 直肠癌患者临床资料特征

表2 直肠癌患者DWI测量数据

2.多参数logistic回归分析结果

单因素logistic回归分析结果（表3）显示，PF、D*值组间差异无统计学意义 （P＞0.05），Dt、Dapp、Kapp、ADC值的组间差异均有统计学意义，与T分期相关（P＜0.05）。以上述4项指标为自变量，行多因素logistic回归并建立回归模型，结果（表3）显示，Dt（OR=3.277，P=0.042）、Dapp（OR=3.778，P=0.041）、Kapp（OR=8.199，P=0.001）、ADC（OR=85.241，P＜0.000 1）值均与直肠癌T分期相关。

表3 T分期的影响因素及统计学结果

3.多参数联合模型对术前T分期的诊断效能

单个参数指标及联合模型的ROC曲线显示，联合模型的AUC最大（均P＜0.05），灵敏度及特异度较其他单个指标更为合理，NRI均大于0，此时可认为联合模型优于单个参数模型（表4、图1）。进一步计算各指标cut-off值，分别为ADC 0.845×10-3mm2/s、Kapp0.918、Dapp1.675×10-3mm2/s、Dt 0.656×10-3mm2/s。当病灶ADC＜0.845×10-3mm2/s、Kapp＞0.918、Dapp＜1.675×10-3mm2/s、Dt＜0.656×10-3mm2/s时，癌灶更倾向于T3-4期，反之则更倾向于T1-2期（图2）。

图1 多参数指标及联合模型的ROC曲线

图2 多参数联合模型诊断示例

表4 单个指标及联合模型的ROC曲线结果

讨 论

本研究的数据表明，Dt、Dapp、Kapp、ADC值4项指标在鉴别直肠癌为T1-2期及T3-4期时差异有统计学意义，PF及D*在鉴别两者间差异无统计学意义。联合模型的AUC最大，与单个指标的模型相比，NRI均大于0，表明联合模型较单个指标更有助于术前判断病灶T分期。

DWI能够反映人体组织内水分子的随机布朗运动，测量水分子弥散运动过程中局部受限的程度和方向，间接反映ROI组织微观结构的变化及特点。然而，在活体组织中，除组织内水分子的弥散外，微观运动形式还包括微循环毛细血管灌注的影响。基于高斯分布单指数模型得出的ADC值可以定量反映组织中水分子的弥散特性，ADC值越大，水分子的弥散程度越大。但该结果为水分子弥散及毛细血管微循环的共同影响，不能准确地反映肿瘤内的微观变化。基于IVIM模型可以得到反映微循环灌注的定量参数D*、PF以及反映水分子弥散的真实弥散系数Dt［10］。Dt值越大，水分子的弥散程度越大；D*值反映微循环灌注中血管内血流速度及毛细血管平均长度，代表了血管内水（人体内流动血液中的水）的运动，这种水随血液流动，速度很快，称为假弥散，反映组织的灌注信息；PF指微循环灌注相关的弥散占总弥散的比重，与毛细血管血容量有关［11］。但在实体组织内，水分子弥散受局部组织结构和病变区域特殊细胞形态的影响呈非高斯弥散，而DKI模型可以得到考虑非高斯弥散因素后的校正弥散系数Dapp值及表观弥散峰度Kapp值，其中Kapp值反映了偏离高斯分布的程度，Kapp值越大代表组织结构越复杂［12］。

本研究发现，随着直肠癌病灶T分期的增加，反映水分弥扩散特性的ADC、Dapp及Dt值均呈下降趋势，而Kapp值则呈升高趋势，与其他研究［13-15］结果部分一致。这可能是因为随着肿瘤T分期的增加，其浸润性增高，肿瘤细胞的密集度随之升高，导致细胞外间隙不断减小，水分子的弥散程度会受到越来越多的限制，从而引起ADC、Dapp及Dt值的下降。伴随着肿瘤侵袭性的升高，肿瘤内细胞排列、微血管结构等更加复杂，病灶内易出现囊变、坏死、出血等变化，更进一步加剧了其内部的复杂程度，导致Kapp值的升高。ROC曲线分析显示，在4个单项指标中，Kapp值的AUC较高，特异度最高，意味着过度分期的可能性降低；而Dapp值灵敏度最高，但特异度较低，即有过度分期的风险。我们的研究中4项指标建立的联合模型的AUC最大，差异具有统计学意义（均P＜0.05），且与单项指标比较NRI均大于0。以最佳阈值判断病灶是否突破固有肌层的灵敏度及特异度分别为87.5%及75.8%，灵敏度仅次于Dapp，特异度略低于Kapp，但是灵敏度及特异度的组合最合理，综合诊断效能优于单项指标，低估或过度分期的风险均较低，因此联合模型的应用可以帮助临床医生在术前对直肠癌的T分期作出更准确的判断，从而制订更合理的治疗方案。对高风险患者术前行新辅助放疗从而提高预后，对低分期的患者避免不必要的术前放化疗，提高手术治愈率，减轻患者负担。

在本研究中，T1-2组与T3-4组患者PF和D*值的组间差异均无统计学意义，故没有将两者纳入联合模型。关于这2项指标与直肠癌病理特征的相关性并没有统一的定论。谢辉等［16］和韩帅等［17］认为PF、D*值与直肠癌T分期均无显著相关性；Sun等［18］则认为PF、D*值随着直肠癌分化程度的降低呈下降趋势。Lu等［19］发现D*值与直肠癌T分期无显著相关性，而PF值与分化程度相关，低分化直肠癌的PF值显著降低。这可能是因为低分化的肿瘤往往正常腺体结构较少，而腺体结构可能有助于PF的测量；也可能是因为分化程度差的肿瘤细胞生长快，血管壁分化差，导致病灶微循环内灌注减低所致，因此PF值的影响因素很多，需要开展更大样本、更规范的前瞻研究进行分析。而目前多数研究表明，参数D*值对噪声敏感，测量可重复性差，其可能的原因包括肿瘤本身的异质性、乏血供、信噪比低以及低b值扫描时获得的灌注信息有限［20］。

我们的研究存在以下局限性。①本研究系单中心回顾性研究，可能存在选择偏倚，纳入的T1-2期直肠癌患者相对较少，这也可能是PF值、D*值的诊断效能不理想的原因之一。未来有必要扩大数据量，进一步进行外部验证及前瞻性多中心研究。②IVIM和DKI的图像分辨率较低，且容易出现主观错误，所以我们选择在显示肿瘤的最佳单层面上勾画ROI，这可能会忽视病灶的异质性。在将来的研究中，应该考虑采用全病灶直方图来进一步研究，并验证各参数测量的一致性。③本研究仅基于DWI参数分析，未加入动态增强等其他MRI序列参数分析。未来研究还可以结合多种临床预后指标，构建多模态模型，有可能进一步提高判断直肠癌术前分期的准确度。

综上所述，磁共振MP-DWI有助于判断肿瘤浸润深度，Dt、Dapp、Kapp和ADC这4项指标对直肠癌术前T分期的诊断具有价值，且4项指标的联合应用可以更好地作为直肠癌术前评估的有效手段。