DCE-MRI结合ASL定量评估缺血性脑卒中血脑屏障损伤并预测出血转化

潘莉君 王 娟 赵一旭 王 丽 俎金燕 李 杨 李 磊周 斌 陈增爱

缺血性脑卒中发生后，血脑屏障（blood-brain barrier，BBB）迅速被破坏，化学物质及体液等可通过受损的BBB渗入脑实质，破坏离子稳态并导致脑水肿，而白细胞浸润则进一步加剧炎症反应并加重脑损伤。BBB严重受损与颅内症状性出血相关［1］，BBB受损也是导致急性缺血性脑卒中（acute ischemic stroke，AIS） 出 血 转 换 （hemorrhagic transformation，HT）发生的潜在机制，而应用重组组织型纤溶酶原激活剂（recombinant tissue plasminogen activator，rtPA）溶栓治疗或外科取栓术等再灌注治疗会进一步加重BBB的受损，增加HT风险［2-3］。因此，BBB功能状态是缺血性脑卒中预后的关键因素。动态增强磁共振成像（dynamic contrastenhanced magnetic resonance imaging，DCE-MRI） 技术是显示BBB渗透性变化的有效检查方法［4-5］，其利用药代动力学模型而获得可反映组织微循环功能的各种参数［6］。本研究拟应用DCE-MRI结合动脉自旋标记（arterial spin labeling，ASL）成像技术分析缺血性脑卒中BBB渗透性变化及灌注改变，以探讨BBB通透性改变与HT之间的关系。

方 法

1.研究对象

纳入我院神经内科自2019年5月至2019年12月收治的急性及亚急性缺血性脑卒中患者，共计39例。对其中10例符合溶栓治疗指征者进行溶栓治疗，其余29例采取抗血小板、促进血液循环及营养神经等内科治疗措施。排除：有钆造影剂禁忌证患者，妊娠、过敏、肾功能不全者。

2.MR扫描设备及序列

对所有患者均采用3.0T磁共振仪（HDxt；GE Medical Systems，WI，USA）、8通道头颅线圈采集图像。主要扫描序列和参数：头部轴位T2加权快速回波序列：重复时间（TR）=4 360 ms，回波时间（TE）=120 ms，视野（FOV）=24 cm×24 cm。轴位液体抑制反转恢复（FLAIR）序列：TR=9 000 ms，TE=150 ms，FOV=24 cm×24 cm。扩散加权成像（DWI） 序 列 ：TR=6 000 ms，TE=75 ms，FOV=24 cm×24 cm，b值=1 000 s/mm2。磁敏感加权成像（SWI） 序列：TR=42.6 ms，TE=3.2 ms，翻转角12°，层厚4 mm，层间距2 mm，矩阵=256×256，FOV=22 cm×22 cm，扫描时间267 s。3D-ASL序列：3D快速自旋回波成像，TR=4 601 ms，TE=10.5 ms，FOV=24 cm×24 cm，矩阵=128×128，层厚4 mm，3次激励，标记后延迟1 525 ms、2 525 ms，扫描时间316 s。DCE序列：TR=3.3 ms，TE=1.3 ms，翻转角15°，层厚2 mm，层间距0，FOV=24 cm×24 cm，矩阵=256×160，像素带宽62.50 kHz。扫描定位同上述序列，层数132层，40期动态扫描，时间间隔17 s。第3个动态扫描开始时使用高压注射器，通过肘静脉注射0.1 mmol/kg钆造影剂［钆喷酸葡胺（GD-DTPA）；Bayer Healthcare，Berlin，Germany）15 ml，注射速率为1.5 ml/s，扫描时间664 s。

3.图像后处理

对DCE成像采用图像应用软件MIStar visualization（Apollo Medical Imaging，Melboume，Australia）进行图像后处理。应用Extended Tofts线性模型计算药代动力学参数，如容积转运常数（Ktrans）、组织间隙-血浆速率常数（Kep）、细胞外间隙容积分数（Ve）、血浆容积分数（Vp）。在DCE后处理图像上手动勾画感兴趣区（ROI），将ROI放置于DWI所示高信号缺血梗死灶区域及对侧镜像区域，分别获得梗死灶各参数值，并计算各参数比值，如相对Ktrans（rKtrans）=患侧Ktrans/对侧Ktrans。ASL原始数据在GE ADW4.5后处理工作站经Funtool软件处理后获得全脑血流量（CBF）伪彩图，将DWI图像所示高信号区域定义为梗死核心区域，分别在CBF伪彩图上测定梗死核心区及周围CBF值，并通过镜像获得对侧区域CBF值。计算梗死灶周围患侧CBF与对侧CBF的比值，得出相对CBF（rCBF）。依据rCBF数值，将梗死灶周围灌注状态分为高灌注（rCBF＞1.1）、正常灌注（rCBF 0.9～1.1） 和低灌注 （rCBF＜0.9）。将rCBF＞1.1定义为高灌注组，将rCBF≤1.1定义为非高灌注组。将梗死灶周围CBF与梗死灶CBF之间的差值定义为ΔCBF（ΔCBF=CBF周围-CBF梗死）。

4.统计学分析

采用SPSS 21.0统计软件，连续正态分布变量结果均采用均数±标准差表示，应用Kolmogorov-Smirnov检验DCE药代动力学各参数是否符合非正态分布。应用Kruskal-Wallis检验分析DCE各参数及按灌注状态分组后与HT之间的相关性。应用受试者操作特征（ROC）曲线计算Ktrans、rKtrans鉴别HT的灵敏度及特异度，根据约登（Youdan）指数设定参数最佳阈值。P值小于0.05被认为差异具有统计学意义。

结 果

1.DCE参数与HT的关系

39例患者中，7例（17.95%）发生HT，将其归入HT发生组，其余32例归入HT未发生组，比较2组间的DCE参数值。结果（表1）显示，HT发生组rKtrans值、患侧Ktrans值均较HT未发生组明显增高（P=0.044，P=0.045），但HT发生组对侧Ktrans值与HT未发生组间无统计学差异（P=0.330）。患侧Ktrans、rKtrans与HT之间均存在相关性（r=0.588，P＜0.001；r=0.463，P=0.003）。DCE参数Ktrans、rKtrans与HT的受试者操作特征（ROC）曲线下面积分别为0.942、0.848。患侧Ktrans区分HT的阈值为0.019 min－1（灵敏度100%，特异度81.2%，P＜0.001）；rKtrans区分HT的阈值为3.21（灵敏度85.7%，特异度93.7%，P=0.004）。详见图1。

表1 HT发生组与HT未发生组间DCE参数K trans比较

图1 Ktrans与HT之间的ROC曲线

2.梗死灶与非梗死灶间的参数比较

对所有入组病例患侧（梗死灶）与对侧（非梗死灶）区域的影像学参数进行比较，结果（表2、图2）显示，患侧Ktrans平均值约为对侧区域的2.5倍（P=0.013），患侧Ve及Vp较对侧均增高（P=0.014，P=0.033），但并未发现患侧与对侧之间的Kep存在统计学差异（P=0.389）。患侧CBF梗死较对侧降低（P=0.041），而患侧CBF周围、ΔCBF均较对侧升高差异（P＜0.001）。

图2 典型病例（53岁男性，缺血性脑卒中发病后3 d）病灶侧与对侧各参数比较

表2 缺血性脑卒中患侧梗死灶与对侧各参数比较

3.不同灌注状态间的参数比较

比较高灌注组与非高灌注组之间各灌注参数的差异，结果（表3）显示，高灌注组患侧Ktrans、患侧Ve、患侧Vp、rKtrans、rVe均较非高灌注组明显增高（P＜0.05）。

表3 高灌注组与非高灌注组间DCE各参数比较

讨 论

基于T1加权成像的DCE-MRI利用药代动力学模型获得定量血流灌注图，是一种新的可反映组织微血管分布及小分子物质进出组织血管间隙的灌注成像技术，其可以提取出反映血供和通透性的参数来评价BBB通透性、新生血管密度和炎症反应程度［7-9］，这些参数包括对比剂的Ktrans、Ve、Vp及Kep，其中Ktrans指对比剂从血管（血浆）空间渗漏到血管外细胞外空间（EES）的转运系数，可用以定量测量微血管的通透性，即BBB的通透性。

缺血性脑卒中发生HT（出血转化）是从微血管损伤开始，BBB遭破坏是HT发生的关键步骤。Huang等［10］关于大鼠大脑中动脉闭塞模型的研究显示，HT发生组Ktrans、Ve均显著高于HT未发生组；本研究也得到类似结果，HT发生组rKtrans较HT未发生组明显增高，且HT发生组患侧Ktrans值较HT未发生组高3倍多，这提示脑卒中病例中BBB遭严重破坏者发生HT的风险更高。此外，卒中后rtPA溶栓治疗是发生HT的危险因素之一，既往有研究［2］显示rtPA治疗本身及其所致再灌注损伤是BBB进一步损伤的重要因素，而本研究结果表明，Ktrans、rKtrans均与HT存在良好的相关性，提示rKtrans、Ktrans可作为预测HT的影像标志，可能有助于临床确定rtPA治疗的适应证。

我们在分析患侧（梗死灶）及对侧（非梗死灶）灌注及BBB变化特点时发现，患侧Ktrans、Ve及Vp均较对侧增高，显示缺血性脑卒中患侧与对侧间的BBB通透性存在差异。该结果与Villringer等［11］的发现一致，后者的研究结果显示，梗死灶Ktrans值是对侧的3倍以上，并且随时间推移，梗死灶Ktrans进一步增加。

我们在对比高灌注组与非高灌注组间各参数差异时发现，高灌注组患侧Ktrans、患侧Ve、患侧Vp、rKtrans、rVe均较非高灌注组明显增高，提示BBB破坏在高灌注组表现得更为严重。既往的研究显示，高灌注与BBB破坏、可逆性血管源性水肿及HT等并发症有关［12］，缺血期及再灌注早期释放的血管活性物质及随后发生的氧化应激、BBB破坏共同作用导致高灌注改变［13］。Mansour等［14］构建高灌注动物模型，发现大鼠模型大脑皮质脑血流增加，伊文思蓝渗漏显示高灌注所致BBB损伤，提示缺血性脑卒中发生高灌注损伤病例更容易合并BBB破坏。本研究所观察到的高灌注病例BBB透过性增高与之前的研究报道相一致。

本研究尚存在一定局限性：①入组样本数量相对较少，部分病灶体积相对较小，需要进一步扩大样本量；②本组病例中进行静脉溶栓治疗例数相对较少，治疗方式与HT发生的相关性未纳入考虑，未来我们将进一步收集并纳入接受溶栓、血管内治疗等不同再灌注治疗的患者，对照分析不同再灌注治疗方法对HT的影响。