肺腺癌并发静脉血栓栓塞症的危险因素及其预测效能

李甜甜，石莉程，孔辉，齐栩

1南京医科大学第一附属医院呼吸与危重症医学科，南京 210029；

2南京医科大学附属老年医院呼吸内科

静脉血栓栓塞症（venous thromboembolism，VTE）包括深静脉血栓形成（deep venous thrombosis，DVT）和肺栓塞（pulmonary embolism，PE），是癌症的常见并发症［1］。肺癌是临床最常见的并发VTE肿瘤类型。因肺癌的组织学类型不同，VTE发病率存在一定差异，其中以腺癌并发VTE的发病率最高［2］。目前，已有约60%的肺腺癌驱动基因被确定［3］，其中表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）是目前研究最多且最常见的特征性肺腺癌驱动基因。VTE可缩短癌症患者的生存时间，严重降低患者生活质量［4］。但关于肺腺癌并发VTE的预测指标相关研究较少。我们回顾性分析了134例肺腺癌患者的临床资料，探讨肺腺癌并发VTE的独立危险因素，分析其在其在肺腺癌并发VTE中的预测价值。现将结果报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选择2016年1月—2020年1月在本院住院的134例肺腺癌的患者，纳入标准：①经组织病理学或细胞学确诊的肺腺癌；②经相对完善的影像学检查确诊是否发生VTE；③完善EGFR基因检测；④病历资料完整。排除标准：①其他类型肺癌；②既往有血栓病史；③未行EGFR基因检测者；④病历资料不完整者。134例患者中发生VTE43例、未发生91例。本研究经本院伦理委员会批准同意，纳入者或其家属签署知情同意书。

1.2 资料收集及统计学方法 在本院电子病历系统中以出院诊断为“肺腺癌”“肺癌”“非小细胞肺癌”“支气管肺泡癌”进行搜索。选取肺腺癌并记录患者的性别、年龄、吸烟史、饮酒史、合并疾病、肺癌分期、EGFR突变情况、是否伴发VTE及发生部位等临床资料。

采用SPSS24.0软件进行统计学处理。正态分布的计量资料以±s表示，组间比较采用t检验。计量资料非正态分布用M（QR）表示，组间比较采用非参数检验；计数资料用数值或百分比表示，用χ2检验进行比较；将单因素分析结果中具有统计学意义的变量纳入多因素Logistic回归分析；采用Spearman相关分析EGFR基因突变与肺腺癌患者并发VTE的相关性；绘制受试者工作特征曲线（ROC）分析各危险因素对对肺腺癌并发VTE的预测价值。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

VTE组男22例，女21例，年龄37～79（63.49±9.85）岁；体力状况（performance status，PS）评分0～1分者2例、2～4分者41例；吸烟15例，饮酒12例；肺癌分期为Ⅰ～ⅢA者15例、ⅢB～Ⅳ者28例；合并高血压15例、冠心病3例、糖尿病5例、脑血管疾病1例、慢性肺部疾病1例、慢性肾脏疾病2例；行肺癌根治术18例，中心静脉置管22例，化疗21例，放疗4例，靶向药物治疗19例；外周血白细胞（8.80±3.96）×109/L，血红蛋白（118.74±19.65）g/L，血小板（217.05±98.90）×109/L，D-二 聚 体（9.76±10.06）mg/L，白蛋白（33.85±7.30）g/L，CYFRA21-1（8.45±14.13）ng/mL，NSE（22.24±9.12）ng/mL。

非VTE者男45例，女46例，年龄35～85（63.74±9.93）岁；PS评分0～1分者37例、2～4分者54例；吸烟26例，饮酒18例；肺癌分期为Ⅰ～ⅢA者54例、ⅢB～Ⅳ者37例；合并高血压42例、冠心病6例，糖尿病16例、脑血管疾病5例、慢性肺部疾病3例、慢性肾脏疾病3例；行肺癌根治术51例，中心静脉置管51例，化疗51例，放疗8例，靶向药物治疗27例；外周血白细胞（7.10±3.01）×109/L，血红蛋白（122.47±21.01）g/L，血小板（221.95±90.75）×109/L，D-二 聚 体（2.23±3.27）mg/L，白 蛋 白（36.91±5.61）g/L，CYFRA21-1（3.62±4.15）ng/mL，NSE（18.46±9.37）ng/mL。

两者患者性别、年龄、吸烟史、饮酒史、是否合并高血压、糖尿病、冠心病、脑血管疾病、慢性肺部疾病、中心静脉置管、肺癌根治术、化疗史、放疗史、靶向治疗、血小板、血红蛋白水平方面比较差异无统计学意义（P＞0.05），两者肺腺癌临床分期、PS评分、白细胞、白蛋白、D-二聚体、CYFRA21-1、NSE水平比较，P均＜0.05。

134例患者中存在EGFR基因突变83例，其中并发VTE者28例，未并发VTE者55例，VTE发生率33.7%；无EGFR基因突变者51例，其中并发VTE者15例，未并发VTE者36例，VTE发生率29.7%；二者VTE发生率比较，差异无统计学意义（χ²=0.271，P＞0.05）。

血清D-二聚体水平、PS评分是肺腺癌伴发VTE的独立危险因素（OR分别为1.198、5.586；95%CI分别为1.055～1.362、1.109～28.175；P均＜0.05）。

EGFR基因突变与肺腺癌并发VTE没有相关性（相关系数为0.045，P=0.606＞0.05）。

血清D-二聚体水平截断值取4.795 mg/L时，血清D-二聚体水平预测肺腺癌并发VTE的敏感度62.8%、特异度87.9%，曲线下面积为0.832。血清D-二聚体水平预测肺腺癌并发VTE的R OC曲线见图1。

图1 血清D-二聚体水平预测肺腺癌并发VTE的ROC

3 讨论

静脉血栓栓塞症是肺癌的一种常见并发症，肺癌是全球发病率最高的恶性肿瘤［5］。多项研究［6-8］提示静脉血栓栓塞症与肺癌的预后密切相关。与其他类型肺癌相比，肺腺癌发生VTE的风险较高，且合并VTE的患者预后更差，病死率更高，而规范的预防性抗凝可降低VTE的发生率［2，4］。因此，认识肺腺癌并发VTE的危险因素，做到早预防、早诊断及早治疗有着十分重要的临床意义。

本研究中并发VTE患者的年龄（63.49±9.85）岁，非VTE患者的年龄（63.74±9.93）岁，年龄在肺腺癌患者并发VTE的风险方面并无显著影响。然而，既往多项研究［9-10］表明，年龄是肺癌患者并发VTE的危险因素之一，年龄越大，并发VTE的风险越高，这可能与研究样本量的大小有关。本研究表明，性别在肺腺癌患者并发VTE的风险方面也无显著影响，与相关研究结果相符［11］。但值得关注的是，不同性别的肺癌患者，其病理类型往往不同，女性患者多罹患腺癌［12-13］，而与其他类型肺癌相比，肺腺癌发生VTE的风险较高［2］，因此女性肺腺癌患者更应评估并发VTE的风险。本研究单因素分析发现肺腺癌临床分期、PS评分、白细胞、白蛋白、D-二聚体、CYFRA21-1、NSE与肺腺癌伴发VTE相关。

进一步多因素Logistic回归分析中D-二聚体及PS评分是肺腺癌伴发VTE的独立危险因素。其他研究发现肺腺癌伴发VTE的危险因素还包括：年龄、化疗、放疗、合并慢性肺部疾病等［11，14-16］。根据单因素分析结果我们发现，病理分期较高（ⅢB～Ⅳ期）、白细胞升高、白蛋白降低的肺腺癌患者更容易并发VTE，但进一步的回归分析显示并无统计学差异，考虑可能是晚期患者多病情较重，营养状态差，卧床时间增加，合并感染的机会增多，更易出现高凝状态，所以应给予足够关注，并且采取合理的预防措施。

PS评分即体力状况评分，是用来评价肿瘤患者日常生活能力的，体力状况评分越高往往提示患者一般情况差，常处于恶性肿瘤晚期，免疫力低，抵抗力差，需长期卧床，容易出现血栓。本研究结果也显示两组间PS评分比较差异有统计学意义，同时Logistic回归分析显示，高PS评分是肺腺癌合并VTE的独立危险因素，因此临床中需对病人的体力状况进行动态评估。血清肿瘤标志物是指特征性存在于恶性肿瘤细胞，或由恶性肿瘤细胞异常产生的物质，或是宿主对肿瘤的刺激反应而产生的物质，这类物质存在于肿瘤细胞和组织中，也可进入血液和其他体液［17］。本研究发现VTE组患者血清的CYFRA21-1、NSE水平明显高于非VTE组，然而回归分析并未提示上述肿瘤标志物升高是肺腺癌患者并发VTE的独立危险因素。

至今尚未有关于CYFRA21-1、NSE等肿瘤标志物与血栓形成关系的研究报道，血清肿瘤标志物水平是否可以作为肺腺癌患者发生VTE的独立危险因素还需要进一步的研究。D-二聚体是可溶性纤维蛋白降解产物，健康人血液中有低水平的D-二聚体，而血栓形成相关疾病中D-二聚体水平会升高。本研究中VTE组患者D-二聚体水平显著高于非VTE组，这与既往文献报道结果相一致［11］。Logistic回归分析显示D-二聚体升高是肺腺癌患者发生VTE的独立危险因素，因此，当肺腺癌患者D-二聚体升高时，应注意警惕VTE的发生，因此，临床中应重视肺腺癌患者的D-二聚体的动态监测，以便及早发现VTE的高危患者，及时采取有效的预防措施，有助于降低VTE发生风险，但因其升高也可见于其他非血栓疾病如弥漫性血管内凝血、恶性肿瘤、感染及肾脏疾病等，因此如患者同时存在以上情况时，应结合其临床表现以及其他实验室指标加以鉴别，避免过度诊疗。国内外指南均指出，血清D-二聚体在诊断肺栓塞的价值主要体现在排除诊断上，并根据年龄校正临界值，可明显提高特异度。本研究肺腺癌合并VTE患者D-二聚体的预测价值，当以4.795 mg/L为临界值时，血清D-二聚体诊断VTE的敏感度62.8%，特异度87.9%。

随着精准医疗的迅速发展，驱动基因检测已经成为临床诊疗过程中必不可少的一部分，有研究显示肺腺癌患者发生VTE的风险与EGFR突变状态有关，EGFR扩增或突变可诱导肿瘤细胞过度表达组织因子（tissue factor，TF），从而增加肿瘤的凝血活性和VTE的发生率［18］。有研究发现EGFR基因突变是肺腺癌术后发生VTE的独立危险因素［11］。然而Davidsson等［19］研究显示，携带EGFR突变的肺腺癌患者发生VTE的风险较低。本研究中VTE和非VTE组EFGR突变情况差异无统计学意义，且通过Spearman相关性分析发现EGFR基因突变状态与肺腺癌伴发VTE不存在相关性（相关系数为0.045，P=0.606），与既往有关报道［20］相符。关于肺腺癌EGFR驱动基因与发生VTE的风险之间关系的研究结果众说纷纭，这可能与样本量以及忽略了一些无症状的VTE事件等有关。目前，关于肺腺癌EGFR基因突变与VTE关系的研究结果不一致，仍缺乏相关数据证明两者之间的确切关系，所以需要大量的前瞻性、多中心、随机对照研究进一步探索，明确肺腺癌EGFR基因突变与VTE之间的联系，评估EGFR突变状态是否可以用来预测肺腺癌患者发生VTE的风险，从而为临床提供依据。

综上所述，D-二聚体升高、PS评分高是肺腺癌患者并发VTE的独立危险因素，临床医生应加强对上述影响因素的动态评估，及时发现并且采取有效的预防措施，从而减少VTE的发生率以及改善肺腺癌并发VTE患者的预后。本研究为单中心的回顾性研究，存在一定的局限性，未来需要多中心、大样本量的前瞻性研究，筛选出肺腺癌患者并发VTE的风险相关特异性较高的变量，建立更加有效的预测模型并进行前瞻性验证，对改善肺腺癌患者生存质量及预后具有积极意义。