乳腺癌术后服用他莫昔芬诱发重症胰腺炎的治疗（附2例报告）

翟超，郑明华，肖栋，梁明，陈亮，王朝阳，张亦磊，刘晓晨

西安交通大学附属汉中3201医院肿瘤外科，陕西汉中 723000

乳腺癌的发病率逐年升高，内分泌治疗是常用的乳腺癌治疗方法。绝经前激素受体阳性型乳腺癌患者在肿瘤切除术后服用他莫昔芬已成为乳腺癌内分泌治疗的标准方案，疗程可持续5～10年［1-3］。术后长期服用他莫昔芬的患者围绝经期症状较为常见，部分患者可出现严重血脂代谢异常，继而诱发高脂血症性重症胰腺炎（hyperlipidemic acute pancreaittis，HAP）。他莫昔芬长期服用诱发的HAP发病急骤，病情凶险、复杂，患者病死率高，临床诊治过程应高度警惕该病的发生。现回顾性分析我中心收治的2例相关病例资料，总结其有效治疗方法，现报告如下。

1 资料分析

我院自2010年1月—2020年5月间共接诊乳腺癌术后服用他莫昔芬行内分泌治疗的患者1 265例，其中女1 250例、男15例；他莫昔芬服药时间3个月～10年。1 265例患者中并发HAP 2例，发生率0.15%，其中男1例、女性1例，经积极保守治疗，全部治愈，无一例病死。两例患者至发病时均规律服用他莫昔芬2～3年，无其他特殊药物服用史，既往均无高脂血症、胰腺炎及胆道系统疾病史；发病时无明显肥胖，体质量指数正常。

患者1，男，46岁，因“持续性左上腹痛10 h”于2017年10月22日急诊入院。既往2014年因“右侧乳腺癌”行“右乳癌改良根治术”。病理检查：右侧浸润性乳腺癌，肿瘤组织侵及右侧乳头，可见神经、脉管侵犯及脉管内癌栓，腋窝淋巴结39枚均未见癌转移；免疫组化：人雌激素受体（ER）90%、孕激素受体（PR）3+，85%、原癌基因人类表皮生长因子受体2（Her-2）阴性、增殖细胞核抗原（Ki-67）40%。术后，患者按EC-T方案化疗8个疗程，于化疗结束后持续服用他莫昔芬（20 mg/d）进行内分泌治疗，未中断；至本次入院时共服用他莫昔芬36个月。既往无糖尿病、高脂血症、胰腺炎及胆道系统病史。患者生活规律，本次发病前无暴饮暴食、饮酒等诱因。入院时查体：T 37.3℃，R 30次/分，P 110次/分，BP 120/80 mmHg，入院时BMI 23.51 kg/m2。双肺呼吸音粗，双下肺可闻及少量湿性啰音；心脏查体未见明显异常。腹稍膨隆，全腹压痛阳性，以剑下及左上腹为著，无反跳痛，Murphy氏症阴性，无移动性浊音，肠鸣音弱。血淀粉酶1 541 U/L，脂肪酶1 574 U/L；甘油三酯91.7 mmol/L，总胆固醇12.14 mmol/L；血钙1.74 mmol/L；血糖13.6 mmol/L；白细胞16.5×109/L，中性粒细胞90%，红细胞压积50%。胸腹部CT：双下肺炎症并双侧胸腔积液；急性坏死性胰腺炎并胰周大量渗出，腹盆腔积液，脂肪肝；胆道系统未见异常（见图1A）。

肝功提示胆红素及转氨酶未见异常。考虑患者为HAP，系严重高脂血症诱发，排除胆源性胰腺炎及其他因素。治疗方法：①禁饮食、胃肠减压，预防感染、补液、扩容及液体复苏等常规治疗；②给予抑酸（质子泵抑制剂）、抑酶（生长抑素或奥曲肽）及蛋白酶抑制剂（乌司他丁）等治疗，以抑制胃酸及胰液分泌，并抑制体内炎症反应；③针对严重高脂血症，采用胰岛素联合低分子肝素治疗，胰岛素持续微量泵入，将血糖控制在5～8 mmol/L之间，低分子肝素6 150 U皮下注射，2次/日，治疗后患者外周血甘油三酯及总胆固醇在入院后第6天降至正常；④针对腹腔间隔室综合征，于入院后第3天在局麻下放置腹膜透析管，放出大量暗褐色浑浊液体，并行持续腹膜透析，以降低腹腔内压力，并有效清除体内炎症因子；⑤患者于1周后病情平稳，在介入下经鼻放置空肠营养管，注入中药清胰汤，待肠功能恢复后启动肠内营养，并给予益生菌注入，以预防肠道菌群移位诱发严重二重感染；⑥患者于入院后第4周持续上腹胀痛伴发热，复查CT提示胰腺周围积液感染，可见多发小气泡，降钙素原13.5 ng/mL，在CT引导下行经皮穿刺置管引流（见图1B），并根据药敏结果选用敏感抗生素治疗。治疗2周后患者拔除引流管，外周血甘油三酯及总胆固醇正常，出院。出院3个月复查CT未见明显异常，胰周渗出已基本吸收；甘油三酯及总胆固醇正常。因患者体态正常，无明显肥胖，饮食无特殊，无明显诱因发生高脂血症，考虑高脂血症可能与乳腺癌术后长期服用他莫昔芬行内分泌治疗有关，故停止使用他莫昔芬；将内分泌治疗方案更换为戈舍瑞林联合依西美坦，共治疗2年后停药。随访至今，未见乳腺癌复发转移，未再发胰腺炎，血脂均在正常范围内。

图1 患者1的影像学资料

患者2，女，47岁，因“持续性上腹胀痛伴呕吐、呼吸困难1天”于2020年3月9日急诊入院。既往2017年因“右侧乳腺癌”行“右乳癌改良根治术”。病理检查：右侧浸润性乳腺癌，未见神经、脉管侵犯及脉管内癌栓，21枚腋窝淋巴结均未见癌转移。免疫组化：ER（3+，80%）、PR（3+，90%）、Her-2（-）、Ki-67（10%）。术后，患者按TC方案化疗4个疗程，化疗结束后持续服用他莫昔芬（20 mg/d）行内分泌治疗，未中断；至本次发病时共服用他莫昔芬30个月。既往无糖尿病、高脂血症、胰腺炎及胆道系统病史。患者生活规律，发病前无暴饮暴食、饮酒及进食海鲜等诱因。入院时体检：T 38.5℃，R33次/分，P 120次/分，BP 90/56 mmHg，BMI 22.59 kg/m2。双肺呼吸音增粗，双下肺可闻及明显湿性啰音；心脏查体未见明显异常。腹稍膨隆，全腹压痛阳性，以剑下及左上腹为著，反跳痛可疑，Murphy氏症阴性，无移动性浊音，肠鸣音弱。血淀粉酶1 248 U/L，脂肪酶349 U/L；甘 油 三 酯49.8 mmol/L，总 胆 固 醇8.7 mmol/L；血钙1.80 mmol/L；血糖8.6 mmol/L；白细胞18.5×109/L，中性粒细胞88%，红细胞压积45%。肝功提示胆红素及转氨酶未见异常。胸腹部CT：双下肺炎症并双侧胸腔积液；急性胰腺炎并胰周大量渗出，腹盆腔积液；胆道系统未见异常（见图2A）。考虑患者为HAP，系严重高脂血症诱发，排除胆源性胰腺炎及其他因素。

图2 患者2的影像学资料

治疗方法：①禁饮食、胃肠减压，预防感染、补液、扩容及液体复苏等常规治疗；②针对严重高脂血症，采用胰岛素联合低分子肝素治疗，胰岛素持续微量泵入，将血糖控制在5～8 mmol/L，并给以低分子肝素6 150 U，皮下注射，2次/日，经治疗后，患者甘油三酯及总胆固醇在入院后第3天降至正常；③患者于3天后腹胀明显，复查腹部CT提示腹腔积液较前增多，故在局麻下放置腹膜透析管，放出大量暗红色浑浊液体，并行持续腹膜透析，以降低腹腔内压力，并有效清除体内炎症因子；④1周后病情平稳时患者于介入下经鼻放置空肠营养管，注入中药清胰汤，肠功能恢复后启动肠内营养，注入益生菌；⑤患者于入院后第3周无明显腹胀腹痛等不适，查体腹部未见阳性体征，复查血常规、肝功及淀粉酶均正常，复查CT提示胰腺周围积液较前明显减少，腹盆腔无明显积液；逐渐恢复经口饮食，无明显不适后顺利出院。于治疗后近3月后复查CT（见图2B）未见明显异常，胰周渗出已基本吸收；复查甘油三酯及总胆固醇正常。患者2病情与患者1相似，无明显肥胖，BMI在正常范围，饮食无特殊，无明显诱因发生高脂血症，考虑高脂血症可能与乳腺癌术后长期服用他莫昔芬行内分泌治疗有关，故停止使用他莫昔芬。后期因患者临近更年期，应患者患者及家属要求后行腹腔镜卵巢切除术，术后持续服用依西美坦行内分泌治疗至今，乳腺癌未见复发转移，未再发胰腺炎，监测血脂均在正常范围内。

2 讨论

他莫昔芬（Tamoxifen）作为选择性雌激素受体调节剂，常用于激素受体阳性（HR阳性）乳腺癌患者的内分泌治疗中。且他莫昔芬价格较低，疗效确定，目前在临床中已被当成HR阳性乳腺癌患者内分泌治疗的基石药物。因其使用时间较长，更年期症状较常发生，诱发子宫内膜癌也被大家所重视；但诱发高脂血症却被大家忽视。SAPHNER等［4］研究发现，长期服用他莫昔芬的患者脂肪肝发生率为4.5%；AKHONDI-MEYBODI等［5］研究认为，他莫昔芬致脂肪肝患者平均甘油三酯水平明显高于正常对照组。

长期口服他莫昔芬导致的高脂血症主要临床症状为血清甘油三酯水平明显升高，而血清胆固醇和超低密度脂蛋白水平则不受影响或降低［6-8］。本研究2例患者中，其甘油三酯超正常水平分别为29倍及53倍，但胆固醇仅超正常水平2倍左右。其可能机理如下：①他莫昔芬为选择性雌激素受体调节剂，在脂质代谢中发挥部分雌激素作用，抑制肝素后溶脂酶（PHLA）活性，抑制甘油三酯脂酶，增加血清甘油三酯浓度。②他莫昔芬能够使脂肪酸合酶（fatty acid synthase，FAS）的表达和活性显著下调，从而抑制脂肪酸β氧化。③他莫昔芬可影响脂质代谢中相关核受体的表达（雄激素受体、肝细胞核因子4α、固醇调节元件结合蛋白-1c），促进脂肪酸的合成，使TG水平明显升高。

HAP又称为高甘油三酯血症性胰腺炎，它的发生与血清甘油三酯关系密切，而与血清胆固醇无关［9］。在排除胆道梗阻等因素诱发AP的诊断基础上，患者入院后空腹血甘油三酯≥11.3 mmol／L便可确诊为HAP；当血甘油三酯值在5.65～11.3 mmol／L且出现乳糜状血清时，亦可诊断为HAP。他莫昔芬致高脂血症型胰腺炎既有急性胰腺炎的一般特点，又有其特殊性。其发病隐匿，进展迅猛，致死率高；因此，在规范化治疗AP的基础上，HAP治疗的关键是迅速去除引起HL各种因素，快速降低血甘油三酯值。

乳腺癌术后服用他莫昔芬诱发重症胰腺炎的治疗关键在于及时、准确的诊断，并积极寻找可能的诱发因素。因此，对于HAP疑诊病例，除行常规的CTMRCP检查排除胆源性因素外，应行血脂检查，询问药物服用史；若有此类因素，应立即停用相关药物。快速、有效的降低血清甘油三酯水平，在本病在治疗中起着决定性的作用。相关文献报道［10-11］，对于HAP的降脂措施主要有：口服降脂药物（贝特类）、血液净化、血浆置换联合血脂吸附、静脉滴注肝素联合胰岛素等。分析本组病例治疗，我们采用禁饮食、严格无脂全胃肠外营养、胰岛素联合低分子肝素皮下注射的综合治疗方案，可快速有效的降低血清甘油三酯水平，使其在入院3～6天内降至正常。两例患者均未使用口服降脂药、血液净化及血浆置换等措施。该方法简便易行，价格低廉，安全有效，易于临床推广；但对于早期合并多脏器功能衰竭的患者，我们认为，血液滤过联合血脂吸附亦为切实有效的治疗手段。对于重症胰腺炎早期腹腔间隔室综合征的治疗，本中心常规放置腹膜透析管［12］，并行持续腹膜透析，以降低腹腔内压力，并有效清除体内炎症因子，减少MODS的发生及发展。对于病程中后期并发胰周感染的治疗，我们多采用CT引导下经皮穿刺置管负压冲洗引流［13］，并联合敏感抗生素治疗，可有效控制感染，避免行传统开腹清创引流，降低术后出现胃肠道损伤及瘘的发生率。对于重症胰腺炎的综合治疗，我们认为，应在传统治疗的基础上，尽早放置空肠营养管，外敷芒硝，经营养管注入清胰汤，待肠功能恢复后，尽早启动肠内营养，保护肠道粘膜，以预防肠道菌群移位诱发严重二重感染。

内分泌治疗已成为激素受体阳性乳腺癌患者综合治疗中不可或缺的重要组成部分。常用药物有：选择性雌激素受体调节剂（他莫昔芬、托瑞米芬、氟维司群）、非甾体类芳香化酶抑制剂（来曲唑、阿那曲唑）、甾体类芳香化酶抑制剂（依西美坦）等。其中他莫昔芬因有较弱的拟雌激素作用，可发挥独特的血脂保护优势［14］；且因其价格低廉，疗效确定，在临床中被作为绝经前HR阳性乳腺癌患者内分泌治疗的首选药物。但其血脂保护作用仅限于降低血清胆固醇、超低密度脂蛋白水平，却可明显升高血清甘油三酯水平［15］。有作者认为，他莫昔芬致高脂血症胰腺炎后，可更换来曲唑完成后续内分泌治疗［16-18］。但是众多文献提示，来曲唑等非甾体类芳香化酶抑制剂可诱发严重的血脂异常（高胆固醇血症），在临床使用过程中应严密监测血脂［14-15，19］。

因此，在乳腺癌患者行内分泌治疗时，应常规监测血脂水平，以术前水平作为基线标准，每6～12月检测，若合并高危因素或血脂异常，则应及时给予调脂药干预［14-15，19-20］。他莫昔芬诱发高甘油三酯血症及脂肪肝等并发症常被大家忽略，该并发症常于他莫昔芬治疗12月后发生，且部分患者因重度高甘油三酯血症诱发重症胰腺炎而危及生命。国内外仅有零星个案病例报道，未深层次探讨发病原因、治疗方案及后续内分泌治疗方案［16-18］。本组2例患者术后未常规监测血脂，均于他莫昔芬治疗2年余并发重症高脂血症型胰腺炎；虽经积极治疗后痊愈，但应引起我们高度重视，在使用他莫昔芬时，不能因其可降低TC及LDL-C水平，就认为其具有血脂保护作用，而忽略对血脂的监测。因托瑞米芬降低TC及LDLC水平与他莫昔芬相当，且不影响TG水平；依西美坦对TC及LDL-C水平的影响与他莫昔芬相当，且可有效降低TG水平，在绝经后患者中可安全使用。因此，使用他莫昔芬发生严重高甘油三酯血症或高脂血症性胰腺炎患者，可更换托瑞米芬或甾体类芳香化酶抑制剂（依西美坦）完成后续内分泌治疗，但不宜使用非甾体类芳香化酶抑制剂（来曲唑、阿那曲唑）。对于男性乳腺癌特殊群体患者行内分泌治疗时，更应关注此类并发症的发生。若发生难以控制的高脂血症建议更换为托瑞米芬或使用戈舍瑞林联合依西美坦治疗。鼓励患者戒烟戒酒，加强运动锻炼，改变不良生活习惯，并严密监测血脂水平。