雾化吸入给药临床研究及进展

李 菁，房德敏

（天津市天津医院，天津 300211）

雾化吸入（atomization inhalation）是以呼吸道和肺为靶器官的直接给药方法，具有用药疗效好，安全性高，不良反应少的优点。与其他给药途径相比，雾化吸入使药物直接作用于靶器官，具有吸收面积大、作用迅速、副作用小、疗效佳并且能够避免肝脏的首过效应等优点，被广泛应用于内科、儿科、耳鼻喉科、妇产科、外科(围手术期的气道管理)等。雾化吸入无扎针、无吞咽的痛苦，特别适用于儿童和老年患者［1］。2017年由于慢性呼吸系统疾病所致的死亡占全因死亡总数的7.0%，仅次于心脑血管疾病（31.8%）和肿瘤（17.1%），已成为全球死亡的第三大原因，其中，COPD是慢性呼吸系统最常见死因，达到5.7%，男性患者更高［2］。目前，WHO已将雾化吸入列为治疗咽炎、扁桃体炎、哮喘、急慢性支气管炎、肺炎等疾病有效的手段之一。本文就雾化吸入治疗、雾化器种类、雾化药物及雾化治疗的最新研究等方面加以综述，为临床合理应用雾化治疗提供参考。

1 雾化吸入治疗的应用

雾化吸入治疗最早可追溯到公元前2000年的印度，利用吸入疗法治疗哮喘和其他肺部疾病［3］。最早的吸入装置则是由“医学之父”Hippocrates制造，他把用醋浸泡过的草药和树脂，放在一个壶形装置内加热，加热后产生的气雾经壶口处放置的芦苇竿排出，而后由患者经口吸入［4］。随着19世纪手持式玻璃雾化器的发明以及在1956年压力定量气雾剂的发明，使得雾化吸入技术得到广泛地使用，并且被全球哮喘防治创议（GINA）等国际哮喘防治指南广泛推广使用［5-6］。我国《儿童支气管哮喘诊断与防治指南（2016年版）》中指出：雾化吸入疗法已成为防治儿童哮喘的首选疗法［7］。雾化吸入法是利用高速氧气气流，使药液形成雾状，再由呼吸道吸入，达到治疗的目的［8］。目前认为有效的雾化颗粒直径在0.5～10 μm，并以3～5 μm为佳［9］。有的文献也指出雾化颗粒直径2～5 μm［10］或1～5 μm［11］。而直径＞5 μm的会停留在咽喉部，直径＜0.5 μm的微粒虽能达到下呼吸道，但在潮气呼吸时，90%药雾微粒又可随呼气而排出体外［12］。

2 雾化器种类

雾化器是一种将药物转变为气溶胶形态，并经口(或鼻)吸入的药物输送装置［13］。目前临床上常用的雾化器主要有三种：超声雾化器（ultrasonic nebulizers）、喷射雾化器（pressure jet nebulizers）和振动筛孔雾化器（mesh nebulizers）［14］。

2.1 超声雾化器 临床上使用最早的雾化器，其原理是通过雾化器底部晶体换能片将电能转换为超声波声能，使药液剧烈振动成无数细小气溶胶颗粒，雾滴保持4～8 μm直径，可于气道黏膜表面附着，最大程度浸润表皮细胞。临床多项研究表明，超声雾化器对咽喉疾病、口腔疾病、上呼吸道感染等呼吸系统疾病具有一定的治疗作用［15-17］。由于超声雾化器的工作原理会导致药物在超声剧烈震荡时温度升高，会影响含有蛋白质或肽类药物的结构和稳定性，因此并不适用于此类药物的雾化吸入［18］。并且超声雾化器的出雾量较大，药物容量也较大，药雾微粒输出效能较低，因此并不适用于哮喘等喘息性疾病的治疗［19］。

2.2 喷射雾化器 喷射雾化器又称射流雾化器，是临床上常用的雾化器之一，其依据文丘里（Venturi）喷射原理，通过压缩气体高速运动来冲撞裂解药物成微小气溶胶颗粒。雾化方法用药量较少且浓度较高，雾滴直径小于10 μm，雾化药液瓶为一次性使用，无交叉感染，操作简单、方便、成本低，一般患者均可接受，有利于雾化吸入疗法的推广，能够降低国内呼吸道发病率。其常用于下呼吸道感染、气道分泌物较多，尤其伴有小气道痉挛倾向、有低氧血症严重气促患者。

根据其驱动原理的不同可分为氧气驱动和压缩空气驱动两种。刘德义等［20］在治疗哮喘、慢性阻塞性肺疾病等疾病的多项研究中，发现氧气驱动雾化优于压缩空气雾化。董书梅等［21］考察了三种雾化吸入方式（氧气驱动、压缩空气驱动和超声雾化）在治疗肺结核疾病时的疗效差异，三组均使用同种药物（异烟肼＋阿米卡星），结果表明三种雾化吸入方式均有良好的治疗效果，但是氧气驱动要明显优于压缩空气驱动和超声雾化。若临床上遇到重症哮喘发作或所需雾化药物昂贵时，可使用氦氧混合气作为驱动气源，氦氧混合气体（80/20）密度低，与纯氧相比，可提高肺内沉积达50%［22］。由于喷射雾化器产生的雾滴会反复撞击挡板，导致部分药液与内壁黏附无法释放出来，因此不适用于纳米悬浮液［23］。

2.3 振动筛孔雾化器 振动筛孔雾化器采用超声振动薄膜使药液剧烈振动后，药液通过固定直径的微小筛孔，形成无数细小且雾滴直径可控的大小均匀颗粒释出，能有效沉积于下呼吸道，发挥治疗作用。适用于纳米悬浮液及稳定性较差的药物［23］。与超声雾化相比，减少了超声产热对一些药物的影响，但是其成本较高，微孔会滋生微生物，需定期清洗消毒［24］。若能更好地控制成本，提高性价比会有更好的应用前景［25］。目前临床上主要有主动和被动两种类型的振动筛孔雾化器：主动型是通过筛网上下振动挤压液体，产生气溶胶，如Aeroneb® Pro和eFlow®；被动型则通过液体振动和压电晶体诱导筛网被动振动，从而挤压液体穿过微孔，如MicroAir NEU22®［26］。

3种雾化器工作原理各不相同，性能各异，适用范围各异，针对患者的生理特点及临床所选药物的特点，正确选择合适的雾化器对患者疾病的治疗起到关键的作用。现将三种雾化器的特点及适用范围进行归纳，见表1。

表1 3种雾化器特点及使用范围

3 临床常用雾化吸入药物

3.1 吸入性糖皮质激素 吸入性糖皮质激素（ICS）是目前最强的气道局部抗炎药物，是哮喘急性发作及长期治疗的首选药物。代表药物有布地奈德（BUD）、丙酸倍氯米松（BDP）、丙酸氟替卡松和环索奈德等。其中BUD和BDP已在我国上市。

3.1.1 布地奈德BUD是FDA第一个批准上市的ICS，同时也是被FDA定为唯一的妊娠B级的ICS，是目前批准的唯一可用于四岁以下儿童的雾化ICS［19］。

BUD是第二代吸入性不含卤素的ICS，较第一代相比，气道选择性更强，清除速率快，不良反应低；药物颗粒较小，直径2～3 μm，有脂溶性和水溶性，容易通过气道上皮表面黏液层与细胞膜激素受体结合，快速发挥抗炎、抗过敏及消除黏膜水肿等作用［27］。布地奈德混悬液在做雾化吸入时，其可输出不规则微粒状药雾，更容易在下呼吸道分布［28］。临床应用表明，患儿吸入BUD 1～2次/d，能有效提高肺功能，改善夜间和白天哮喘症状，且具有良好的耐受性，是目前临床上治疗哮喘最有效、最广泛的吸入性糖皮质激素［29］。

3.1.2 丙酸倍氯米松BDP是人工合成的第一代ICS，与BUD相比，其为前体药物，需要在体内催化酶的作用下代谢为17-单丙酸倍氯米松而发挥其药理作用。但是此种催化酶在肝脏、结肠、胃、乳腺和脑组织内均有表达，因此会造成与治疗无关的全身不良反应［30］。

虽然雾化吸入ICS的常用量仅为全身用药量的几十分之一，副作用较低，仅为轻微的不适，如溃疡、眼部疼痛、声音嘶哑、舌部和口腔念珠菌病等，但是如果长期大量使用会对患者的丘脑-垂体-肾上腺轴功能,骨代谢和骨密度，以及哮喘患儿的钙、磷平衡，骨胶原代谢，产生影响［31］。

实验课程结构一般由演示性实验、验证性实验、设计性实验、综合性实验、创新性实验组成。而在实验教学中，受实验箱或其它教学设备局限，验证性、演示性教学成为主要手段，而设计性、综合性、创新性教学则很少，不利于学生综合能力的提高。

3.2 支气管舒张剂 对于哮喘和COPD患者来说，支气管舒张剂是缓解症状和预防发作的重要药物，按作用机制可分为β2受体激动剂与胆碱能受体拮抗剂。

3.2.1 β2受体激动剂 β2受体激动剂是临床上应用最广泛地支气管舒张剂，分为短效的β2受体激动剂（SABA）和长效β2受体激动剂（LABA），其中以SABA使用最为广泛，常用药物有沙丁胺醇和特布他林。其共同特点是起效迅速，维持时间短，吸入后5 min可起效，15 min可达高峰，药效可维持4～6 h，是哮喘发作首选用药。特布他林与沙丁胺醇相比，起效时间较慢，并对支气管舒张作用不是特别明显。

3.2.2 胆碱能受体拮抗剂 胆碱能受体拮抗剂属于M受体阻断药，主要作用于中央气道，支气管解痉作用较β2受体激动剂稍弱，起效较慢（10～30 min），但持续时间长（6～8 h），主要用于COPD的急性发作和支气管哮喘急性发作的治疗，代表药物为异丙托溴铵，与β2受体激动剂合用，具有协同作用以及更长的作用时间。对于重度哮喘急性发作的患者，β2受体激动剂与胆碱能受体拮抗剂合用可更好地改善肺功能，降低住院率［32］。临床常用的复合制剂为复方异丙托溴铵含0.5 mg异丙托溴铵和3.0 mg硫酸沙丁胺醇，此药物需单独放入雾化器中，不可与其他药物混合使用。

3.3 黏液溶解剂 此类药物可以改变痰中的黏性成分、降低痰的黏滞度使其易于咳出，具有一定的刺激性，雾化吸入时浓度不宜过高，代表药物是乙酰半胱氨酸和盐酸氨溴索。

3.3.1 乙酰半胱氨酸 目前乙酰半胱氨酸是国内唯一一个黏液溶解剂雾化吸入剂，具有巯基（-SH），可使黏蛋白分子中的双硫键（-S-S）断裂，降低痰的黏滞性，使痰液化容易咳出；同时还可以断裂脓性痰中的DNA纤维，溶解脓性痰［33］。对于特发性纤维化患者，雾化吸入乙酰半胱氨酸可以改善患者的肺功能，特别适用于早期患者使用［34-35］。在儿童重症塑型性支气管炎中尽早进行乙酰半胱氨酸雾化及局部用药联合纤支镜治疗安全有效，复发率低［36］。

3.3.2 盐酸氨溴索 盐酸氨溴索能够使痰中黏多糖蛋白纤维断裂，并能够增强支气管黏膜纤毛运动，使痰更易排出。国外已有雾化吸入用氨溴索制剂，而我国临床多采用静脉制剂进行雾化治疗，尽管一些报道认为氨溴索静脉制剂雾化吸入具有良好效果，孙丹等［37］进行雾化吸入盐酸氨溴索治疗老年慢性支气管炎的临床研究中发现，观察组（雾化吸入氨溴索）总有效率明显高于对照组（常规治疗）（P＜0.05）；咳嗽、咳痰、肺部啰音、发热等症状消失时间也明显短于对照组（P＜0.05）。但是氨溴索注射液说明书中并无雾化吸入的使用方法，并且在氨溴索注射液中含有枸橼酸、磷酸二氢钠等辅料，吸入后可能会诱发支气管哮喘的发作，因此，不推荐氨溴索注射剂进行雾化［38］。

4 其他药物的雾化吸入制剂及最新研究

4.1 抗感染药物

4.1.1 抗菌药物 关于抗菌药物雾化吸入治疗的研究最早出现在国外20世纪40年代［39］。我国尚无专用的雾化吸入用抗菌药物制剂，多采用静脉制剂进行雾化吸入治疗,但静脉制剂含有防腐剂，如酚、亚硝酸盐等成份，雾化吸入极易诱发哮喘［40］。同时《雾化吸入疗法合理用药专家共识（2019年版）》不推荐将静脉抗菌药物制剂用于雾化吸入［14］。雾化吸入抗菌药物后肺部药物浓度高，多应用于长期有铜绿假单胞菌感染的支气管扩张和多重耐药菌感染的院内获得性肺炎，如呼吸机相关性肺炎［41］。妥布霉素和氨曲南是FDA已批准上市的雾化吸入用抗菌药物，主要用于治疗铜绿假单胞菌感染引起的肺囊性纤维化。而我国临床上常用的抗菌药物雾化制剂主要以氨基糖苷类为主如庆大霉素、阿米卡星、两性霉素B等［42］。但是临床医师在使用上较为谨慎，仅占某院呼吸科住院患者雾化吸入治疗的2.42%［43］。

4.1.2 抗病毒药 利巴韦林和干扰素是目前临床上较为常用的雾化吸入抗病毒药。其中干扰素在《重组干扰素α1b在儿科的临床应用专家共识》中指出［44］，在病毒性呼吸道感染的治疗中，雾化吸入重组干扰素α1b后，药物能够迅速达到患处，靶向性强、疗效高、安全性好并且患儿的依从性高。因此，雾化吸入重组干扰素α1b已被国家标准处方集和《儿童雾化中心规范化管理指南》推荐使用。刘雨华等［45］在对收治的100名小儿上呼吸道病毒性感染患者进行随机对照实验，每组50例患儿，对照组（常规抗病毒治疗）和观察组（常规治疗＋雾化吸入干扰素α1b），结果显示观察组总有效率（92%）明显高于对照组（84%）（P＜0.05)。在本次新冠疫情期间，国家卫健委颁布的《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案》第2至第7版“方案”中均推荐α-干扰素雾化吸入治疗［46］。

利巴韦林在我国存在多种剂型包括片剂、颗粒剂、注射剂、气雾剂、喷剂、滴鼻剂、滴眼液等，临床多采用静脉制剂进行雾化吸入治疗。李荷［47］在对68例小儿急性咽炎患儿的对照实验研究表明，采用雾化吸入氯化钠注射液＋利巴韦林＋地塞米松治疗小儿急性咽炎的治疗效果，高于庆大霉素＋氯化钠注射液＋地塞米松治疗效果，组间比较差异存在统计学意义（P＜0.05），对小儿急性咽炎的治疗有指导作用。

4.2高渗盐水 浓度≥3%的氯化钠溶液称为高渗盐水，雾化吸入高渗盐水能够减轻气道水肿，改善黏液纤毛清除率和降低呼吸道分泌物黏稠度，尤其在治疗小儿毛细支气管炎上有着重要作用［48］。Sumita等［49］双盲随机对照试验揭示，3%的高渗盐水疗效优于7%的高渗盐水。

4.3 中药制剂 我国目前尚无批准上市的雾化吸入中药制剂，但是中药雾化吸入已经得到广泛使用。中药雾化可以实现呼吸道给药，雾化给药后药物能够直接与呼吸道和肺部接触，局部浓度较高，吸入药物的70%能直接到达呼吸道黏膜及分泌物中，不但可以湿化气道，保护气道黏膜上皮细胞，还可起到消炎、平喘、祛痰、改善肺循环等治疗目的;不良反应少，安全性较高［50］。在一项对40例耐药肺结核患者的对照实验中发现，加用雾化吸入中药抗痨方Ⅰ号后，治疗组与对照组的痰菌检测与胸部CT均有明显改善（P＜0.05）［51］。李洪林［52］在对40例重症COPD患者给予雾化吸入黄芪注射液10 ml后，患者的气道指标和肺功能指标均明显升高（P＜0.05）。喜炎平注射液雾化吸入在治疗某些呼吸道疾病包括肺炎、毛细支气管炎、过敏性哮喘和病毒性咽峡炎等有着重要的作用，可提高治愈率缩短疗程［53-56］。4.4抗凝药 肝素是临床上常用的抗凝药物，通过抗凝血酶发挥抗凝作用。雾化吸入肝素治疗急性肺损伤具有良好的应用前景［57］。高少伟［58］采用低分子肝素雾化吸入治疗由急性肺损伤导致的急性呼吸窘迫综合征，连续治疗7 d后，患者氧合改善，症状缓解，病死率降低（23%降至10%），并且无明显出血倾向。

4.5 胰岛素 通过胰岛素雾化吸入来治疗糖尿病是目前研究的热点，与传统注射剂相比其使用方便，安全，能够降低注射给患者带来的疼痛。2006年被FDA和欧洲医药评价署批准可用于成人糖尿病治疗的Exubera吸入式胰岛素，就是采用DNA重组技术将胰岛素制成干粉剂，通过该装置处理后吸入到肺部，从而达到降糖的作用［59］。

4.6 抗癌药物 雾化吸入抗癌药物为肺癌患者提供了一种有效低毒的疗法。Chou等［60］将脂质体顺铂雾化吸入治疗骨肉瘤肺转移的19例患者，2个周期后（2周为1周期），没有患者出现血液毒性、肾毒性和耳毒性，8例患者病灶减小到2 cm，11例患者因病灶巨大，均在在7个周期前改善，因此，雾化吸入脂质体顺铂治疗骨肉瘤肺转移是有效的并且无明显毒性反应。其他常用的雾化吸入化疗药物有5-氟尿嘧啶、紫杉醇、多柔比星、吉西他滨等，以及生物反应调节剂有白细胞介素-2、粒细胞集落刺激因子（GM-CSF）、贝伐单抗等［61］。

综上所述，雾化吸入疗法以其突出的优点在世界范围内得到了广泛的使用，从最初的治疗呼吸道疾病，再到当下在糖尿病和癌症方面取得的进展，都将预示着雾化吸入给药有着更广阔的未来。目前我国雾化吸入给药与发达国家相比仍较落后，主要体现在：①我国雾化专用制剂较少，多数仍然采用静脉制剂进行雾化吸入；②雾化器的品种和规格没有统一的标准；③缺乏对药物的有效剂量和疗程的研究。但随着我国医疗科学的发展和广大医疗工作者的努力，雾化吸入给药也将得到快速的发展。