高强度聚焦超声间歇式治疗中焦域温度分布的仿真研究*

桂逢烯 郑 昊 李雁浩 谭坚文 杜永洪

(1 超声医学工程国家重点实验室 重庆医科大学生物医学工程学院 重庆 400016)

(2 超声医疗国家工程研究中心 重庆 401121)

0 引言

高强聚焦超声(High intensity focused ultrasound，HIFU)治疗技术，由于具有能将HIFU 聚焦区域中的声能迅速转化为热能达到“消融”靶区癌症变组织的温度，同时又不损伤周围健康组织，诸如其微创性、不易引起癌细胞转移和术后恢复快等优点，被誉为21世纪用于肿瘤非侵入性治疗的新技术[1-2]。HIFU 临床治疗的一个关键科学问题是如何确定HIFU 消融肿瘤的最佳临床治疗模式，使得焦域温度迅速升高到60°C 以上，达到杀死肿瘤细胞的目的。手术中临床医生一般凭借经验选择常用的治疗模式，大剂量的治疗模式会损伤到声通道中的正常组织，如出现皮肤正常组织烫伤或神经损伤等并发症，给病人带来痛苦；较小剂量的治疗模式又会引起肿瘤组织的不完全致死，增大术后复发的可能性[3-4]。因此，如何选择合适的治疗模式，既使得能杀死肿瘤组织又不损伤周围的健康组织是临床治疗的关键。

张千等[5]通过数值仿真，讨论超声声强、辐照时间、换能器表面与颅骨相对距离等参数对颅内焦域温度场的影响。Abdolhosseinzadeh 等[6]采用人工神经网络分析方法，对换能器参数进行优化估计，得到了温度分布与换能器功率、频率和占空比之间的关系。常诗卉等[7]用数值仿真的方法研究了在辐照功率、辐照时间一定的前提下，双焦点对焦域温度分布的影响。许永华等[8]采用定点辐照2 s、停止1～5 s、辐照1～6次的辐照模式，根据磁共振成像(Magnetic resonance imaging，MRI)温度图焦域温度是否达到65°C 来判断靶区消融情况。许永华等[9]还通过MRI引导的HIFU 治疗设备，选用辐照2 s、停止2～3 s 的治疗模式对43例病人的51个子宫肌瘤进行超声治疗，验证了MRI 引导的HIFU 治疗子宫肌瘤的可行性和安全性。

本文借助数值模拟方法，通过构建声热耦合模型，采用有限元法对组织区域进行离散化，结合Westervelt 方程和Pennes 生物组织传热方程计算了HIFU 焦域的动态温度场分布。并针对不同治疗模式、不同治疗深度以及不同组织中的焦域温度分布进行了计算，探讨了这些参数的变化与焦域温度变化之间的规律，构建一种理论性的间歇式HIFU个性化治疗中焦域温度计算模型，结果有望为制定安全、有效的HIFU术前治疗方案提供理论参考。

1 仿真原理与方法

1.1 Westervelt方程

二阶流体黏滞的非线性传播方程，即Westervelt[10-11]方程可计算焦域内的声场分布：

式(1)中，p为声压；ρ0为介质密度；c0为介质内声速；β= 1 +B/2A为非线性系数(其中B/2A为非线性声参量)；δ=b/ρ0为与声吸收系数相关的声扩散率，b为吸收参数，可表示为b=μ+2μ′+k(1/CV -1/CP)，μ是切边黏滞系数，μ′是膨胀黏滞系数，k是热传导系数，CV是等体积热容，CP等压热容。超声在组织中传播，由于靶区组织的黏滞热吸收将部分声能转化为热能导致靶区组织温度瞬间升高并发生凝固性坏死。由声强的空间梯度计算公式Q=-∇·I可计算得出单位体积单位时间内组织吸收的热量Q(热源)，其中声强I=〈pv〉，p为声压，v为质点振动速度，〈〉表示时间平均。凹球面聚焦换能器的声场中，焦域处声强可由表示，这里n取4，则热源Q可表示为

1.2 Pennes生物热传导方程

为了准确预测超声能量转化为热量引起的靶区组织温度场的变化，引入目前最为广泛应用于描述组织在超声作用下的温度场模型-Pennes 生物热传导方程：

其中，Tb和T分别为血流温度和组织瞬时温度，ρ0、C0和K分别为组织密度、比热容和导热系数；C=V ρbCb，其中V、ρb和Cb分别为单位体积组织的灌注率、血流密度和血流比热容；Q(x，t)为超声加热热源。本文重点研究在超声作用下靶区组织的温度变化与不同组织、治疗模式和治疗深度的关系，为了简化计算，未考虑血流的影响，因此令ωb= 0后式(3)可简化为

式(5)中，*表示进行傅里叶变换，ν表示空间频率坐标。

设t=0 时刻初始温度傅里叶变换为T*init(ν)，可通过式(6)得到解析解：

1.3 等效热剂量

等效热剂量[13]t43的计算公式如式(7)所示：

式(7)中，T为t时刻的温度；R为常数，T ＞43°C时，R= 0.5；T ＜43°C 时，R= 0.25。本文将等效热剂量大于240 min 以上区域定义为凝固性坏死区域。

2 数值仿真模型及仿真参数

2.1 数值仿真模型

建立HIFU 辐照组织的二维轴对称仿真模型，如图1所示，仿真区域为超声换能器、水域环境以及离体组织模型；在模型边界添加完美匹配层避免超声传播过程中的反射、衍射等现象对靶区声场的影响。y轴为超声传播方向，x轴为换能器半径方向。

图1 模型示意图Fig.1 Model diagram

仿真部分分为声学模块和热学模块，先计算声学模块提取声轴面焦域声强I得到Q= 2αI，设置分段函数fi(t)(i=1，2，3)，f1(t)(2 s-1 s-5 number，表示治疗时间2 s，间隔时间1 s，治疗次数5)、f2(t)(2 s-3 s-5 number，表示治疗时间2 s，间隔时间3 s，治疗次数5)、f3(t)(3 s-3 s-5 number，表示治疗时间3 s，间隔时间3 s，治疗次数5)表示间歇式治疗模式，图2为2 s-3 s-5 number 的治疗模式。在热学模块中，将Q·fi(t)(i= 1，2，3)作为热源加载到焦域处，计算不同治疗模式下的焦域组织的温度变化。

图2 间歇式治疗模式(2 s-3 s-5 number)Fig.2 Intermittent treatment mode (2 s-3 s-5 number)

2.2 仿真参数

计算中所用水和组织的参数[14-15]见表1～2，仿真中换能器参数见表3。

“小雪腌菜，大雪腌肉。”肉类在经过阳光和盐分的洗礼之后，变得坚硬而结实，成为冬日里最扎实的依靠。风鸡、板鸭、腊肉、火腿、香肠……腊味是陈旧的气息，是被时光挽留的味道，因此弥足珍贵。人们把奢侈的食材用盐分保存，在寒冷的冬日里一点点享用。

表1 基频和谐波对应的不同介质的声吸收系数Table 1 The sound absorption coefficients of different media corresponding to fundamental and harmonic frequencies(单位: Np·m-1)

表2 室温25 °C，模型中使用的材料属性Table 2 The material properties used in the model when the Room temperature is 25 °C

表3 换能器参数Table 3 Transducer parameters

3 数值仿真结果及讨论

3.1 声场模型计算结果验证

基于Rayleigh 积分推导的O’Neil 方程[16]对凹球面换能器的声场进行计算，将其结果作为标准值对本文的有限元方法进行验证。结果如图3所示，本文通过有限元方法计算的结果与O’Neil 方程计算结果的相对误差为0.55%，在焦点处声压最大值相对误差为0.42%，验证了有限元法计算声场的正确性。

图3 不同方法下声轴线声压幅值对比Fig.3 The amplitude comparison of sound pressure of sound axis under different methods

3.2 声场模型计算结果

仿真过程中，通过设置换能器表面压力大小表征换能器输出声功率，本文以0.8×106Pa 为例。图4为在深度20 mm的肝脏组织中，采用f1(t)治疗模式时谐波大小分布。图5为声轴方向各谐波幅值大小分布。

图4 谐波分布Fig.4 Harmonic distribution

图5 声轴线方向上谐波幅值分布Fig.5 Amplitude in the central direction of sound axis

如图4～5所示，HUFU辐照时其激励声压较大，在焦域处具有较强的非线性效应，产生二次以上的谐波[17]，因此计算生物热传导方程中的热沉积时，需考虑各次谐波对热源Q的影响，相较于基频和二次谐波，高次谐波的声压幅值相对较小，同时也考虑声压的空间采样间隔不可能无限小，难以获取更高次的谐波。因此，式(2)中的n取4。

3.3 热模型计算结果

3.3.1 治疗深度对HIFU焦域温度的影响

组织类型为肝脏组织，保持治疗模式(f2(t))不变，探索治疗深度对焦域温度的影响。由图6可知相同治疗模式下，随着深度的增大，治疗结束时深部组织焦域温升较浅部组织小，且深部组织温升速率较后者慢。图7(a)表示该模式治疗结束即刻，不同治疗深度的焦域温度场；随着治疗深度的增加，焦域在声轴方向上的温度逐渐降低，有效温升(温升大于40°C)面积逐渐减小。如图7(b)所示，凝固性坏死面积随深度的增加逐渐减小，4 种深度下的凝固性坏死面积大小分别为41.48 mm2、22.4 mm2、11.04 mm2、4.52 mm2。

图6 不同深度下焦域内相同点的温度随时间的变化曲线Fig.6 The temperature change curve of the same point in the focal region at different depths

图7 不同深度下焦域温度场与不同深度下凝固性坏死面积Fig.7 Temperature field in focal region at different depths and the coagulative necrotic area at different depths

随着治疗深度的增加，超声波在传播过程中由于反射、散射等现象和组织对超声波能量的吸收增大，部分超声能量衰减，传递到焦域的超声能量减少，导致深层组织焦域温度较浅层低。对于深部肿瘤的治疗，可根据病人的反映情况切换为单次治疗时间长、时间间隔短的治疗模式，使更多能量聚焦于焦点达到彻底杀死病变组织的目的。

3.3.2 组织类型对HIFU焦域温度的影响

保持治疗深度、治疗模式(f2(t))相同，探索不同组织类型下HIFU 焦域温升的影响。图8～9 分别为不同组织HIFU 治疗时焦域的温升结果和温度场分布结果。由图8可知，肝脏组织在相同条件较脂肪组织焦域温度低，温升速率肝脏组织更慢；肝脏组织达到最高温度用时15 s，而脂肪组织在第一个治疗回合就达到相同温度，时间缩短约2/3。相同治疗模式下，肝脏组织和脂肪组织的焦域温度场分布如图9(a)和(b)所示，在相同时间内脂肪组织的有效温升面积较肝脏组织大。图9(c)和(d)中肝脏组织和脂肪组织凝固性坏死面积分别为22.4和290 mm2。

图8 不同组织焦域内同一点温度曲线Fig.8 The temperature curve of the same point in the focal region of different tissues

图9 脂肪组织和肝脏组织焦域温度分布图及凝固性坏死面积Fig.9 The focal temperature distribution and the area of coagulative necrotic of adipose tissue and liver tissue

由于肝脏组织和脂肪组织的声特性参数和热特性参数的不同，超声在声通道传播过程中能量衰减不同，造成靶区的能量沉积差异进而影响焦域的温度场。在临床上治疗较肥胖的患者时，由于脂肪层较厚，损失在脂肪层声通道上的能量增加，到达靶区组织的能量减少从而降低了治疗区域处的温度，影响治疗效果，此时应调整治疗模式，或在相同治疗模式下加大换能器输出功率以保证焦域处温度维持在60°C以上。

3.3.3 治疗模式对HIFU焦域温度的影响

保持治疗深度、组织类型相同，探索不同治疗模式对HIFU 焦域温升的影响。图10 为在深度为20 mm 的肝脏组织中，3 种治疗模式焦域内相同点温度曲线。时间间隔短的治疗模式(f1(t))温升速率快，单次治疗时间长的治疗模式(f3(t))焦域最高。图11(a)为3种治疗模式结束即刻焦域温度场，单次治疗时间长的治疗模式(f3(t))由于热量向周围组织扩散时间长，增大了有效温升面积。图11(b)分别为f1(t)、f2(t)和f3(t)三种治疗模式下的凝固性坏死面积，大小分别为27.4 mm2、22.4 mm2和113.88 mm2。

图10 不同治疗模式下焦域内相同点的温度曲线Fig.10 The temperature curve of the same point in the focal region under different treatment modes

图11 不同治疗模式的焦域温度场和凝固性坏死面积Fig.11 The temperature field of focal area and area of coagulated necrosis in different treatment modes

在临床手术后期时刻，大部分肿瘤在HIFU 的热效应作用下产生不可逆的凝固性坏死，对于残留的小部分肿瘤，可以切换治疗时间小、时间间隔短的治疗模式以减少临床手术治疗的总时间，降低过度治疗造成健康组织损伤的风险。

4 结论

本文将考虑声吸收衰减的Westervelt 方程和Pennes 热传导方程结合，对HIFU 辐照下组织的凝固性坏死进行数值分析。针对有限时域差分法在求解非线性声波动方程过程中存在的计算成本问题，采用伪谱法，将空间域的声波传播问题转化为频域问题，在降低了计算成本的同时，获得了与传统方法精度相当的结果。另外，采用与上述一样的方法求解Pennes生物热传导方程，相较于常规的有限时域差分法，也提升了温度场的计算效率。仿真结果表明：

(1)随着治疗深度的增加，焦域内温度逐渐降低，深层组织焦域有效温升面积减小，凝固性坏死面积随着治疗深度的增加逐渐减小；

(2)不同组织类型中由于声速、衰减系数等声学参数和导热系数、比热容等热学参数的不同，在相同条件下的焦域温度不同，相比于肝脏组织，能量更容易在沉积在脂肪组织中，进而在声通道上造成健康组织的损伤；

(3)治疗模式是HIFU 治疗过程中的重要影响因素。改变单次治疗时间、治疗时间间隔和治疗次数等治疗模式参数，焦域温度场变化明显。单次治疗时间长、时间间隔短的治疗模式对深层肿瘤的治疗效果更好，但容易造成过度治疗损伤声通道上的健康脂肪组织。

可见，HIFU 治疗过程中焦域温度的监控十分重要。目前，在临床上MRI 引导的HIFU 治疗设备可测量焦域及附近组织的温升[18-19]，但设备成本较高、体积大等原因导致其难以普及。在下一步的研究工作中，作者将通过离体组织实验，借助热电偶探针获取焦域组织的温度变化信息，与上述理论模型相结合，深入探讨HIFU 焦域温度的变化规律，为HIFU 临床间歇式治疗提供可供参考的研究数据支撑，提升HIFU的治疗效率。