骨质疏松症患者中医证候与骨代谢标志物相关性研究❋

申 浩， 蒋红岩， 章轶立， 张 成， 支英杰， 孙 凯， 王 旭， 方圣杰， 谢雁鸣， 魏 戌△

(1.北京市丰台区长辛店社区卫生服务中心， 北京 100072； 2.北京中医药大学中医学院， 北京 100029；3.中国中医科学院中医临床基础医学研究所， 北京 100700； 4.中国中医科学院望京医院， 北京 100102)

中国骨质疏松症(osteoporosis, OP)发病率随人口年龄增加呈快速上升趋势，且女性发病比例高于男性[1]。既往研究表明，北京地区41岁以上女性中有近65%人群存在骨量异常状况，低骨量人群占40.1%，OP患病率为24.6%[2]。北京市丰台区长辛店地区56岁以上男性OP患病率高达31.59%[3]。

以疾病发生或者疾病终点指标作为结局变量，通过临床流行病学调查方法开展病证结合研究工作是中医药防治OP的重要策略[4-5]。前期研究表明，OP患者不同中医证候可作为判断骨量丢失程度的参考指标之一[6]。同时在骨密度相同状态下，骨代谢标志物的动态变化能够及时反映骨组织新陈代谢情况，对监测OP的动态变化与临床转归有重要价值[7]。

本研究在北京市长辛店地区开展基于社区人群的骨量筛查工作，以探究不同中医证候与骨代谢标志物之间的关系，进而为研究OP中医证候提供客观化证据。本研究已通过中国中医科学院望京医院伦理委员会审批，审批号WJEC-KT-2017-020-P001。

1 对象与方法

1.1 病例选择

1.1.1 骨质疏松症诊断标准 参考世界卫生组织制定的标准[8 ]，即T值≥-1.0：骨量正常；-2.5

1.1.2 证候诊断标准 参考2011年世界卫生组织西太平洋地区发布的《原发性骨质疏松症中医临床实践指南》[9]中对OP证候的判定标准，分为肾阳虚证、肝肾阴虚证、脾肾阳虚证、血瘀气滞证4个证候。由两名专业的临床医师分别将患者证候进行判定，如意见不一致由第三名临床医师进行判定。

1.2 纳入标准

符合上述骨质疏松症诊断标准和证候诊断标准；长辛店地区超过5年的常住人口；年龄：45≤女性<80岁，50≤男性<80岁；研究开始前签署知情同意书。排除标准：患有精神疾病，无法配合调查人员。调查开始之前，告知受试者研究的相关情况并签署知情同意书。

1.3 研究方法

1.3.1 问卷调查 采用现场问卷调查形式了解受试者基本资料(包括性别、年龄、身高、体质量、骨折史等),由经过专业培训的本课题组调查人员进行面对面问卷调查。

1.3.2 血清学指标检测 骨代谢标志物检测主要包括两部分：(1)血清生化指标检测：包括血钙(calcium，Ca，批号35203101)、血磷(phosphorus，P，批号35180801)；(2)电化学发光法：包括25-羟基维生素D3 [25-hydroxyvitamin D3, 25(OH)VitD3，批号30243407]、甲状旁腺激素(parathyroid hormone，PTH，批号30266602)、血清I型原胶原氨基端肽(procollagen type 1 N-terminal propeptide，P1NP，批号29730501)、血清骨钙素(osteocalcin，OST，批号34013501)、β-I型胶原羧基端肽(β-cross-linked C-telopeptide of type 1 collagen，β-CTX，批号29186201)，上述指标均采用罗氏公司生产试剂盒检测。

由广州金域医学检验集团股份有限公司负责受试者血清样本的采集、保存及检测。检测过程中严格按照《骨代谢生化标志物临床应用指南》做好分析前、分析中质量控制工作，尽量减少因可控因素引起的测定结果变异[10]。检测所用试剂为罗氏专用试剂盒，实验步骤按照试剂盒说明书进行。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 一般情况

共纳入完整信息的OP病例194例，其中男性25例，女性169例，平均年龄(65.39±6.53)岁。中医证候辨证属肾阳虚证42例，肝肾阴虚证71例，脾肾阳虚证66例，血瘀气滞证15例。

2.2 不同中医证候患者临床资料比较

表1示，不同中医证候OP患者在性别、年龄、体质量指数、腰臀比、骨折发生史比较差异无统计学意义(P>0.05)。肾阳虚证与脾肾阳虚证患者的年龄相对较大，体质量指数数值低于肝肾阴虚证与血瘀气滞证患者。

表1 不同中医证候患者临床资料比较

2.3 不同中医证候患者骨代谢标志物水平比较

表2示，不同中医证候OP患者25(OH)D3、OST比较，差异有统计学意义(P<0.01～0.05)。其中血瘀气滞证患者25(OH)D3水平显著低于肾阳虚证、肝肾阴虚证患者，差异有统计学意义(P<0.05)；脾肾阳虚证患者25(OH)D3水平显著低于肾阳虚证患者，差异有统计学意义(P<0.05)；血瘀气滞证、肾阳虚证患者OST水平显著高于肝肾阴虚证患者，差异有统计学意义(P<0.01)；4组血Ca、P、PTH、P1NP、β-CTX比较，差异无统计学意义(P>0.05)。

表2 不同中医证候患者骨代谢标志物水平比较

3 讨论

骨质疏松症属于中医学“骨痿”“骨痹”范畴[11]。《素问·痿论篇》有云：“肾气热，则腰脊不举，骨枯而髓减，发为骨痿。”肾为先天之本，主藏精亦主骨生髓。若肾虚肾精不足，不得滋养骨髓，可致骨质变脆变弱发为骨痿，进而出现腰酸、腰背痛及腰膝酸软等症状。肾主骨生髓，其充在骨，正所谓“肾气乃伤，高骨乃坏”。目前从生物学角度表明，肾虚生物学基础可能与下丘脑-垂体-性腺轴发生紊乱有关，性激素水平下降进而引起成骨细胞功能下降，使单位体积内骨组织含量减少发生骨质疏松。而某些补肾中药可抑制或纠正上述生物轴功能减退或紊乱，延缓衰老过程[12]。可见，肾虚不能滋养骨髓是骨质疏松症的发病关键。此外，血瘀的产生与骨质疏松同样存在密切关系。血瘀可致气血流通障碍，水谷精微不能布散周身以濡养脏腑，从而加重肾虚，骨髓不得充润，使“骨痿”程度加重[13]。血瘀产生的主要原因是因虚致瘀，肾虚血运不畅，脾虚气血生化乏源，气虚统摄无力均可导致血瘀。而瘀血作为致病因素又会加重脾肾虚衰，使精微布散失常而致“骨不坚”，导致骨质疏松的发生与进展。

本研究共纳入骨质疏松症患者194例，其中男性25例，女性169例，平均年龄(65.39±6.53)岁，肝肾阴虚证患者最多。通过证候与骨代谢标志物相关性分析发现，血瘀气滞证患者25(OH)D3水平显著低于肾阳虚证、肝肾阴虚证患者，说明血瘀气滞证可能与25(OH)D3水平存在一定相关性。近年来，维生素D与骨质疏松症发生发展受到国内外学者广泛关注[14-15]。血瘀证的现代研究亦证实[16-17]，血液长期处于高凝状态将影响细胞与体液之间正常物质交换，导致钙、磷、维生素D及成骨细胞和破骨细胞正常生物功能紊乱，造成骨转换速率异常活跃，进而加速骨丢失导致骨密度下降，引起骨质疏松。此外已有研究表明，体内维生素D水平与骨质疏松症导致的病理性骨痛也具有重要关联[18]。结合中医学“气滞血瘀，不通则痛”理论推测，在治疗骨质疏松血瘀气滞证患者时，在补肾健脾治疗基础上酌加活血化瘀药物，可能促进以骨痛为代表的并发症状缓解。

OST是成骨细胞特异合成与分泌的一种非胶原蛋白，在调节骨钙代谢中起重要作用，其水平高低可直接反映成骨细胞的活动状态[19]，对骨质疏松症、钙磷代谢异常等疾病诊断有重要价值。血清OST因其特异性、非侵扰性和动态反映性特点，在绝经后OP诊疗过程中被广泛应用[20]。本研究发现，血瘀气滞证、肾阳虚证患者OST水平显著高于肝肾阴虚证患者。近年来也有研究关注围绝经期女性骨代谢与“血瘀”相关性，并证实OST与全血中切黏度、血瘀量化评分、甲襞微循环评分存在显著正相关关系。李生强等研究结果与本研究类似，在比较绝经后OP肾阴虚证、绝经后OP肾阳虚证和骨量正常3组人群时，发现OST基因HindⅢ分布频率在肾阳虚证组最高，提示肾阳虚证与OST基因多态性存在一定关联[21]。

本研究初步探讨了OP患者骨代谢标志物与血瘀气滞证、脾肾阳虚证、肾阳虚证等证候的相关性。但由于研究人群地域、样本量等局限性，现有结果的普适性与外推性尚需进一步验证。