颅内动脉钙化评价方法在脑小血管病风险评估的可行性研究

陈鹏，李凯，韦寅，卢胜云，谢金玲

脑小血管疾病(cerebral small vascular disease，CSVD)导致约四分之一的缺血性脑卒中和大多数出血性脑卒中，导致全世界约50%的痴呆，CSVD经常伴随阿尔茨海默病发生，并导致患者认知障碍进一步恶化[1-3]。因此，对CSVD风险评估，是减轻脑卒中、老年痴呆和运动障碍负担、减少致残和死亡率的关键所在。部分研究表明，颅内动脉钙化(intracranial arterial calcification，IAC)是CSVD的危险因素[4-6]，但也有一些研究表明，IAC与CSVD的脑微出血、血管周围间隙并无相关性[7-8]，两者之间的关系仍存在争议。因此，本研究探讨IAC评价方法评估CSVD风险的可行性。

材料与方法

1.研究对象

回顾性分析2018年12月-2020年7月广西国际壮医医院住院的303例患者的临床及影像学资料。CSVD患者为实验组，无CSVD患者为对照组。实验组纳入标准：①参考《中国脑小血管病诊治共识》CSVD的诊断标准[9]。②头颅MRI发现以下CSVD征象[9]：可能为血管起源的腔隙、可能为血管起源的白质高信号、脑微出血及血管周围间隙。③均进行头颅CT和MRI检查。排除标准：①多发性硬化、中毒性脑病、急性播散性脑脊髓炎、血管炎、代谢性疾病、脑积水等其它原因引起脑白质病变的患者，血管瘤、有头部创伤史患者。②颅内比较大的病变会影响观察CSVD影像征象的疾病，如大面积脑梗死、肿瘤、脑出血等。③CT、MRI图像质量差无法评估的患者。对照组：选择本院因其它疾病住院的非CSVD研究对象作为对照组，所有对照组患者头颅MRI检查未见异常。该研究获得了本院医学伦理委员会批准同意。

2.神经影像学采集

头颅MRI检查采用GE Discovery MR 750W 3.0T静音磁共振MR仪，采用19通道头部相控阵线圈。序列包括：T1WI、T2WI、T2WI液体衰减反转恢复(fluid-attenuated inversion recovery，FLAIR)、磁敏感加权成像(susceptibility weighted imaging，SWI)。具体参数如下，横轴面T2WI：TR 6000 ms，TE 102 ms，视野(FOV)240 mm×240 mm，层厚5 mm，层间距1 mm。横轴面T1WI：TR 1750 ms，TE 24 ms，FOV 240 mm×240 mm，层厚5 mm，层间距1 mm。横轴面FLAIR：TR 9000 ms，TE 120 ms，TI 2474 ms，FOV 240 mm×240 mm，层厚5 mm，层间距1 mm。横轴面SWI：TR 39 ms，TE 24 ms，翻转角15°，层数50，层厚3 mm，激励次数1次，FOV 240 mm×180 mm，矩阵320×256。头颅CT检查采用GE Revolution 256排螺旋CT，层厚5 mm，层间距5 mm，矩阵512×512，扫描范围从外耳孔下缘至颅顶部。

3.影像学检查分析

影像评价开始前对诊断医生进行规范化培训。由2位分别有11年、13年影像诊断经验的医生在PACS系统显示器上进行双盲阅片，如评估意见不一致，引入第3位副主任医师参与讨论综合评估协商一致。

采用Babiarz钙化评价方法[10]，使用固定的骨窗设置(窗位800 HU，窗宽2000 HU)、层厚(5 mm)及层间距(5 mm)在PACS工作站上观察头颅CT平扫图像，评价颈内动脉走行区钙化情况。

钙化评价标准：观察颈内动脉海绵窦段层面，评估钙化分级最高的血管。1级：点状；2级：钙化包绕血管周长<90°；3级：钙化包绕血管周长90°～270°；4级：钙化包绕血管周长270°～360°。

在头颅MRI上计算CSVD总体负担评分，评分范围0～4分，具体标准[11]如下：①腔隙：≥1个腔隙时为1分；②脑微出血：≥1个脑微出血时为1分；③血管周围间隙：基底节区病变Doubal半定量量表2～4级时为1分。④脑白质高信号：深部脑白质病变Fazekas 2～3级和/或脑室旁白质病变Fazekas 3级时为1分。这4个MRI征象分值相加，即为该研究对象的CSVD磁共振总体负担评分。将实验组分为CSVD 1分组、2分组、3分组、4分组，对照组为CSVD 0分组。

4.统计学方法

采用SPSS 21.0软件包进行统计学分析；不符合正态分布的计量资料以中位数M(P25，P75)表示，计数资料以“频数(百分比)”表示，Kruskal-Wallis检验或卡方检验用于比较5组的临床资料，Kruskal-Wallis检验用于比较5组的IAC，以CSVD的严重程度(1～4分)作为因变量，进行多元有序Logistic回归分析。以P<0.05为差异具有统计学意义。

结 果

共纳入303例研究对象，其中男性205例(67.7%)，女性98例(32.3%)，年龄16～90岁，平均(58.01±14.77)岁。无CSVD 82人(27.1%)，其中IAC 14人(17.1%)；有CSVD 221人(72.9%)，其中IAC 207人(93.7%)，CSVD 1分57人(18.8%)，2分59人(19.5%)，3分53人(17.5%)，4分52人(17.2%)，见图1。

CSVD 0～4分的5组临床资料组间比较显示，年龄、高血压及糖尿病的发病率差异有统计学意义(P<0.05)，CSVD 4分组的患者年龄最大[68.50(62.25，74.75)岁]，高血压发病率最高(88.5%)，CSVD 3分组的患者糖尿病发病率最高(41.6%)，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表1。IAC分级发生率组间比较差异均有统计学意义(P<0.05)，见表2。

图1 男，71 岁，CSVD总体负担评分4分。a) T2WI序列两侧基底节区见33个血管周围间隙； b) FLAIR序列示两侧侧脑室周围见斑片状脑白质高信号(Fazekas 3级)及1个腔隙； c) SWI序列示两额顶叶见多发脑微出血； d) 头颅CT示两侧颈内动脉颅内段严重钙化，IAC 4级。

表1 5组研究对象临床资料比较

表2 5组研究对象钙化评价结果比较 [n(%)]

根据CSVD的严重程度(CSVD 1～4分)作为因变量进行多元有序logistic回归分析，在调整了糖尿病、高血压、年龄3个混杂因素之后，最终模型显示IAC 3～4级与CSVD严重程度独立相关，年龄、高血压也与CSVD严重程度相关，见表3。

表3 IAC与CSVD严重程度相关风险的多元有序logistic回归分析

讨 论

CSVD是指由于各种病因影响颅内小动脉、微动脉、毛细血管、微静脉和小静脉所导致的一系列临床、影像、病理综合征[12]。而IAC是中老年人常见的一种血管异常征象，IAC与 CSVD各项指标的关系研究均有报道。Brutto等[13]对厄瓜多尔居民进行了研究，结果显示颈动脉虹吸钙化与腔隙性脑梗死之间存在独立的关联(OR=3.1，95%CI：1.3～7.6；P=0.013)。Chen等[8]对276例短暂性脑缺血发作或急性缺血性脑卒中患者进行研究，结果显示，IAC的严重程度与脑白质高信号呈正相关(r=0.350，P=0.000)，但Tao等[5]的研究结果显示IAC与脑白质高信号并无相关性。在鹿特丹的一项基于人群的大型研究结果显示[7]，颈部动脉钙化与脑微出血之间均未发现关联。但随后的一项涉及834例患者的韩国研究发现[14]，IAC是脑微出血的独立危险因素(OR=3.51，95%CI：2.39～5.14；P=0.000)。Chen等[8]研究发现血管周围间隙与IAC并无相关性，Tao等[5]研究发现，血管周围间隙数量越多，颅内段颈内动脉钙化程度反而越轻，IAC甚至是血管周围间隙的保护因素。上述研究结果显示，IAC与CSVD是否相关，仍存在一定争议。

本研究将腔隙、脑白质高信号、脑微出血、血管周围间隙这4个CSVD征象合并起来，来研究CSVD的总体负担评分与钙化的关系。CSVD总体负担评分比只考虑1或2个单独的征象更能反映CSVD对大脑的整体影响。目前尚无其它研究探讨CSVD总体负担评分与IAC之间的关系，因此无法直接将本研究的结果与其他研究结果进行比较。本研究结果表明，以CSVD 1～4分作为因变量建立模型，以IAC分级作为自变量，在调整了年龄、糖尿病、高血压混杂因素之后，IAC与CSVD严重程度独立相关。在CSVD患者中，IAC 3～4级的患者与没有钙化的患者比较，CSVD每增加1分，钙化的概率增加5倍。尽管本研究是一项横向研究，其相关性并不代表这两者的因果关系，然而，根据生理病理学进行推测，IAC作为疾病的发生原因之一(危险因素)，CSVD作为结果，这样推测更加合理。CSVD是各种原因所致脑内小血管病变所导致的一种疾病，但是，颈内动脉钙化是比较大的动脉病变，本研究结果显示颈动脉钙化与CSVD存在明显相关性，该病变是如何导致CSVD？推测与以下3点有关：①大动脉狭窄，IAC导致大动脉管腔狭窄，从而导致脑组织慢性低灌注、脑损伤。②血流动力学发生改变，血流通过动脉狭窄处其层流被破坏，在狭窄远端形成湍流和管壁剪切力改变，引起血管内皮细胞损伤以及微血栓，造成脑内穿支动脉栓塞，形成腔隙性脑梗死。同时，血管内皮细胞损伤引起血脑屏障破坏，导致脑白质高信号发生。此外，患者体内基质金属蛋白酶2升高，导致穿髓动脉周围间隙扩大，形成扩大的血管周围间隙。③动脉顺应性降低，IAC导致动脉顺应性降低，造成脑内小动脉灌注压增大及传入脑内的动脉波能量增加，从而对脑内微循环造成损伤, 导致脑白质高信号、腔隙、脑微出血。

本研究结果显示年龄、高血压是CSVD的危险因素。这一结果与先前报道的结果相符[15-16]。

本研究有一些局限性。首先，由于颅内动脉紧邻颅骨，因此本研究无法采用半定量测量软件评估IAC。其次，由于本项研究是横向研究，因此需要进行纵向研究，以确认IAC与CSVD的因果关系。

总之，IAC与CSVD的严重程度有关。IAC的定量评价提供了关于CSVD评估的间接、简单有效方法，有助于临床借助CT筛查评估脑血管疾病的风险。