百令片联合依帕司他治疗2型糖尿病周围神经病变患者临床效果及对氧化应激、炎症反应影响

周亚男，杨 洁，王丽晖，张金成，吴学伦，魏 静，吴 岩，马晓华

糖尿病周围神经病变(diabetic peripheral neuropathy，DPN)是老年2型糖尿病患者最常见的慢性并发症之一，起病隐匿，进展缓慢，可诱发糖尿病足，严重影响患者生活质量及寿命[1]。现临床多采取控制血糖、血脂和营养神经等治疗DPN，但部分DPN患者给予严格血糖和血脂控制并不能缓解临床症状。分析其原因可能为DPN发病机制较为复杂，且发病时会引起氧化应激和炎症反应，从而导致单纯控制血糖和血脂不能起到预期治疗效果[2-3]。百令片的主要成分为冬虫夏草，有药理学研究表明，冬虫夏草菌粉及其提取物对抗氧化应激和炎症反应有良好效果[4]。依帕司他是一种醛糖还原酶抑制剂，近年来临床常用于治疗DPN[5]。本研究观察百令片联合依帕司他治疗2型DPN患者临床效果及对氧化应激、炎症反应影响，现报告如下。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取2019年2月—2020年6月沧州市中心医院收治的符合纳入及排除标准的2型DPN 80例，根据治疗方法不同将其分为试验组和对照组两组各40例。两组性别和年龄等一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，见表1，具有可比性。本研究经医院医学伦理委员会批准同意执行。

表1 采用不同方法治疗的2型糖尿病周围神经病变两组一般资料比较

1.2纳入及排除标准 纳入标准：①所有入选患者均符合《中国2型糖尿病防治指南(2017年版)》[6]中DPN诊断标准；②均为2型糖尿病患者；③病程≥5年；④密歇根神经病变筛选法(MNSI)评分[7]≥2分；⑤患者和(或)其家属签署相关知情同意书。排除标准：①心、肝及肾等重要器官功能严重不全者；②对本研究药物存在禁忌证者；③有心脑血管疾病史者；④存在急、慢性感染及自身免疫系统疾病者；⑤有精神疾病或认知功能障碍无法正常交流者。

1.3治疗方法 两组均给予2型DPN常规治疗。对照组在常规治疗基础上给予依帕司他治疗，依帕司他(南京海陵制药有限公司生产,国药准字H20040012)每次50 mg，每日3次口服。试验组在常规治疗基础上给予百令片联合依帕司他治疗，百令片(青海珠峰虫草药业有限公司生产，国药准字 Z10910036)每次4片，每日3次口服；依帕司他治疗方法等同对照组。两组均连续治疗4周。

1.4观察指标 观察比较两组治疗前后神经传导速度、MNSI评分、氧化应激指标和炎性因子，以及治疗安全性。①治疗前后采用肌电图(美敦力公司生产，Model DK-2740)检测两组胫后神经、腓总神经和正中神经运动神经传导速度(MCV)和感觉神经传导速度(SCV)。②治疗前后采用MNSI评分[7]对两组神经病变症状变化进行评估。足外观正常为0分，不正常为1分；未出现溃疡为0分，出现溃疡为1分；踝反射及大拇指震动感觉正常为0分，减弱为0.5分，消失为1分。双侧相加为总分，共8分，≥2分为患有DPN。③治疗前后分别抽取两组清晨空腹静脉血5 ml，以半径10 cm、转速3000 r/min离心10 min，分离上层血清，-80℃保存，待用。应用全自动生化分析仪(罗氏Modular P800)，采用硫代巴比妥酸比色法检测血清丙二醛(MDA)水平,黄嘌呤氧化法检测超氧化物歧化酶(SOD)水平；采用酶联免疫吸附试验检测血清炎性因子白细胞介素-6(IL-6)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)及超敏C反应蛋白(hs-CRP)水平，试剂盒购自北京九强生物技术有限公司，严格按照试剂盒说明书及实验室操作流程进行操作。④治疗前后分别抽取两组清晨空腹静脉血5 ml，以半径10 cm、转速3000 r/min离心10 min，分离上层血清，-80℃保存，待用。应用全自动血细胞分析仪(迈瑞BC-2600型)测定血红蛋白，全自动生化分析仪(日立公司生产,型号LAbOSTECT008AS)测定丙氨酸转氨酶和肌酐。

2 结果

2.1神经传导速度比较 治疗前，两组胫后神经、腓总神经和正中神经MCV和SCV比较差异均无统计学意义(P>0.05)。治疗后，胫后神经、腓总神经和正中神经MCV和SCV两组均快于治疗前，试验组均快于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 采用不同方法治疗的2型糖尿病周围神经病变两组治疗前后神经传导速度比较

2.2MNSI评分比较 治疗前，两组MNSI评分比较差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后，MNSI评分两组均低于治疗前，且试验组低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 采用不同方法治疗的2型糖尿病周围神经病变两组治疗前后MNSI评分比较分)

2.3氧化应激指标比较 治疗前，两组血清MDA和SOD水平比较差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后，两组血清MDA水平较治疗前降低，血清SOD水平较治疗前升高；试验组血清MDA水平低于对照组，血清SOD水平高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表4。

表4 采用不同方法治疗的2型糖尿病周围神经病变两组治疗前后氧化应激指标比较

2.4炎性因子比较 治疗前，两组血清IL-6、TNF-α和hs-CRP水平比较差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后，血清IL-6、TNF-α和hs-CRP水平两组均较治疗前降低，试验组均低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表5。

表5 采用不同方法治疗的2型糖尿病周围神经病变两组治疗前后炎性因子比较

2.5治疗安全性比较 治疗期间,两组均未发生严重不良反应。治疗前后，两组血红蛋白、丙氨酸转氨酶和肌酐水平比较差异均无统计学意义(P>0.05),见表6。

表6 采用不同方法治疗的2型糖尿病周围神经病变两组治疗前后血红蛋白和丙氨酸转氨酶、肌酐水平比较

3 讨论

2型糖尿病是以体内胰岛素抵抗和(或)相对缺乏导致患者长期血糖升高的一种疾病[8-10]。近年，我国糖尿病发病率呈上升趋势，糖尿病对人体的危害主要表现为各种并发症增加[11]，其中以糖尿病肾病、糖尿病大血管病变和DPN最为常见[12-14]。DPN早期以感觉障碍为主，患者常出现四肢感觉异常，表现为蚁行和触电等感觉，部分患者会出现对称性疼痛，病情进展可以影响运动神经，造成患者生活质量下降，部分严重患者还可导致肢体溃疡、感染、深部组织坏死，甚至截肢[15-17]。DPN是2型糖尿病患者最常见的并发症之一，发病机制不明，临床常采用控制血糖和血脂等措施进行治疗。有研究显示代谢紊乱、血管内皮损伤、氧化应激、炎症反应和自身免疫损伤等因素参与DPN发病过程[18-20]。

依帕司他是临床治疗DPN的常见药物，为一种可逆性醛糖还原酶非竞争性抑制剂，通过抑制多元醇代谢和醛糖还原酶活性，减少山梨醇沉积和神经细胞损伤，加快恢复肌醇和Na+-K+-ATP酶活性，改善DPN引起的运动和感觉等神经异常症状，继而提高周围神经传导速度[21]。

DPN患者单用依帕司他虽可改善神经传导速度，但治疗靶向性较单一，无法达到满意治疗效果。现代药理学研究表明，冬虫夏草菌粉具有抗氧化应激和炎症反应的作用，而百令片主要成分为冬虫夏草发酵菌粉，与天然冬虫夏草相似度高达97.8%[22]。Brownlee[23]研究表明，血糖升高所诱导的氧化应激反应及氧自由基过多是糖尿病出现并发症的主要原因之一，高血糖引起组织细胞内线粒体呼吸链活性氧簇产生增多，活性氧簇可单独或与血管内皮细胞中的一氧化氮相互作用,生成过氧亚硝酸盐阴离子，损伤DNA，激活DNA修复聚腺苷二磷酸核糖聚合酶，再通过醛糖还原酶激活等途径导致组织损伤。MDA为机体抗氧化潜在能力的重要参数，可以反映机体脂质过氧化速率和强度,也能间接反映组织过氧化损伤程度[24]。SOD为红细胞内低分子金属蛋白酶，可以催化超氧化自由基分子氧化成氧分子，减少氧自由基，降低氧自由基对细胞的损伤。本研究结果显示，治疗后，两组血清MDA水平较治疗前降低，血清SOD水平较治疗前升高；试验组血清MDA水平低于对照组，血清SOD水平高于对照组，差异有统计学意义。表明百令片联合依帕司他可改善2型DPN患者体内氧化应激反应。有研究发现，TNF-α可以抑制血管内皮细胞一氧化氮合成酶活性，使一氧化氮血管舒张作用降低，促使毛细血管基底膜增厚及糖蛋白沉积，加剧血流动力学障碍和内皮功能紊乱[25]。TNF-α还会刺激内皮细胞与单核细胞分泌IL-6和hs-CRP等炎性因子，促进炎症反应[26]。本研究结果显示，治疗后，血清IL-6、TNF-α和hs-CRP水平两组均较治疗前降低，试验组均低于对照组，差异有统计学意义。说明百令片联合依帕司他治疗2型DPN可减少炎症反应，且效果优于单用依帕司他。本研究结果还显示，治疗期间,两组均未发生严重不良反应；治疗前后，两组血红蛋白、丙氨酸转氨酶和肌酐水平比较差异均无统计学意义。说明百令片联合依帕司他治疗2型DPN患者安全性较好。

综上所述，百令片联合依帕司他治疗2型DPN可以通过减少氧化应激反应和炎症反应，改善患者病情，加快神经传导速度，且安全性较好。