激光散射法测定羧甲纤维素钙粒度与粒度分布的研究

王松，谭会洁，张丹丹，李宁宁，陈德俊

(山东省食品药品检验研究院，山东省仿制药一致性评价工程技术研究中心，山东 济南 250101)

羧甲纤维素钙是从木浆或棉纤维中得到的纤维素经羧甲基化，然后转化成钙盐。根据羧甲基化的程度分级并粉碎[1]。羧甲纤维素钙是一种较好的崩解剂，具有黏结力适中、表观密度高、稳定性好、无毒无副作用等特点，所制药片硬度高、口感好。其不溶于水，在水中可以溶胀，赋予药剂良好的崩解性，对主药的适应面广[2]，在国外已广泛使用，是一种大有发展前途的高效崩解剂。

辅料的微粒大小会影响制剂的崩解功能，不同的微粒大小有不同的特征，在崩解性方面可能会存在显著差异。粒度与粒度分布作为药用辅料的功能性指标，能准确测定羧甲纤维素钙的粒度与粒度分布至关重要。本文建立了激光散射法测定羧甲纤维素钙的粒度与粒度分布，该方法操作简便，准确快速，适用于羧甲纤维素钙粒度与粒度分布的测定[3-5]。

1 仪器与试药

Malvern Mastersizer 2000型激光散射粒度分析仪；Scirocco 2000干法进样器；Olympus BH-2显微镜；羧甲纤维素钙样品均为厂家提供。

2 方法与结果

2.1 光学参数的设置 羧甲纤维素钙粒度测定的分散介质为空气，空气的折射率为1.00。粒径大于10 μm的微粒，对系统折射率和吸光度的影响较小[6]，因未查到羧甲纤维素钙的折射率，以仪器默认值代替，颗粒折射率为1.52。吸收率在0到1之间，其中浅色粉末0.1[7]，故颗粒吸收率为0.1。

2.2 空气分散压力的考察 固定振动进样速度40%、进样口宽度7 mm、测量时间10 s，考察空气分散压力分别为0.2、0.5、1.0、2.0、3.0 bar条件下对测定结果的影响，结果见表1。分散压力过低，测量图谱主峰的右侧会出现拖尾现象，主要是未分散均匀，样品聚集导致；随着分散气压的升高，残差逐渐增大，直至不符合要求，故选择空气分散压力0.5 bar。

表1 不同分散压力的粒度测定结果(n=5)

2.3 振动进样速度的考察 固定空气分散压力0.5 bar、进样口宽度7 mm、测量时间10 s，考察振动进样速度分别为30%、40%、50%、60%条件下对测定结果的影响，结果见表2。振动进样速度较低时，不能使样品足够分散，平均残差不符合要求；增大时对结果影响不大，考虑样品的用量，选择振动进样速度40%。

表2 不同振动进样速度的粒度测定结果(n=5)

2.4 进样口宽度的考察 固定空气分散压力0.5 bar、振动进样速度40%、测量时间10 s，考察进样口宽度分别为3、7、12 mm条件下对测定结果的影响，结果见表3。进样口宽度为3 mm时，样品容易堆积在样品盘上，且测定结果的RSD不符合要求；进样口宽度为7 mm和12 mm时，平均残差均小于1%，7 mm时残差最小，12 mm时样品消耗量增多，因此选择进样口宽度为7 mm。

表3 不同进样口宽度的粒度测定结果(n=5)

2.5 测量时间的考察 固定空气分散压力0.5 bar、振动进样速度40%、进样口宽度7 mm，考察测量时间分别为5、10、15 s条件下(背景时间与测量时间一致)对测定结果的影响，结果见表4。所有测量时间条件下测定结果的RSD均符合限度要求，平均残差均小于1%，选择结果最优的测量时间10 s。

表4 不同测量时间的粒度测定结果(n=5)

2.6 测定方法的验证 选择参数设置为样品折射率1.52，颗粒吸收率0.1，分散介质折射率1.00，空气分散压力0.5 bar，振动进样速度40%，测量时间10 s，进样口宽度7 mm，取同一样品测定6次，作为重复性测定结果，连续测定3天，作为中间精密度测定结果，实验结果见图1和表5。测定结果显示，d(0.1)、d(0.5)和d(0.9)的RSD为0.4%～1.7%，表明该测定方法的精密度良好，符合《中国药典》2015年版要求，建立的方法适用于羧甲纤维素钙的粒度与粒度分布检测。

表5 中间精密度测定结果

图1 复性测定中粒度分布曲线叠加

2.7 样品测定 按照“2.6”项下的仪器参数，对3个厂家共计10批样品进行测定，每批样品平行测定2次，求其平均值，测定结果见表6。

表6 样品粒度分布测定结果(n=2)

3 讨论

3.1 评价指标 激光散射法通常用残差来表征测量结果和理论值的拟合差值，一般认为小的残差值意味着测量结果准确可靠[8]。有效测量结果的残差值应小于1%[9]。

通常用相对标准偏差(RSD)表征粒径分布范围，平行测定5次，d(0.5)的RSD不得过3%，d(0.1)和d(0.9)的RSD不得过5%[6]。

3.2 干法、湿法选择 羧甲纤维素钙在水中不溶，但其会在水中溶胀，不适合用湿法，故选择干法测定。

3.3 测试方法比对

3.3.1 双筛分法 取本品10 g，置七号药筛(125 μm)中，下层为9号药筛(75 μm)，保持水平状态过筛，左右往返，边筛动边拍打3 min。取不能通过大孔径筛和能通过小孔径筛的粉末，称定重量，计算其所占比例(%)，与激光粒度法筛分图中给出的范围内体积(%)进行比较。由于羧甲纤维素钙粒径较小，测量误差大，通常达到10%～20%。小颗粒由于团聚作用，样品粘筛，通过筛孔困难，而且有人为误差，导致可信度下降。

3.3.2 显微镜法 取少量样品放置在载玻片上，选择10倍目镜10倍物镜直接观察，调整多个视野统计计数粒子50个左右，结果见表6，显微镜代表图谱见图2。与激光粒度法相比，两种方法测得的粒度结果没有显著差异。该方法虽简单快捷，但对粒度整体分布很难量化计算。

图2 样品显微镜图谱(批号：201903027)

3.4 小结 光散射法不能识别测定结果是原有单个的颗粒粒度，还是凝聚成团的颗粒粒度。干法测定需在一定的加料速度下选择适宜的空气分散压力，保证样品颗粒被完全分散但未被粉碎[10]。因此干法测定选择空气分散压力的条件就是寻找团聚和粉碎的平衡点。另外，分散过程中要防止偏流效应和颗粒再团聚导致测量结果发生偏差。

根据样品性质的不同，选择合适的进样速度和进样口宽度，避免样品在进样口积聚或是进样过多。按照《中国药典》附录要求，控制检测器遮光度范围在0.5%～5%对粒度分布测定至关重要。

激光散射法测定粒度速度快、重复性好、准确性高、操作简便，本文建立的羧甲纤维素钙粒度与粒度分布的测定方法，可以较好地用于该药用辅料的质量控制。