益气活血解毒方联合化疗对晚期胰腺癌患者的影响*

乔炜超 ，田甜 ，夏青 ，张妞

（1.承德市第三医院肿瘤内科，承德 067000；2.承德市第三医院护理部，承德 067000；3.承德市第三医院药剂科，承德 067000）

胰腺癌是一种常见的消化系统恶性肿瘤，具有起病急、病程快、恶性程度高等特点，是一种患者预后情况较差的肿瘤疾病[1]。该病的初期症状并不明显，导致许多患者在疾病确诊时已经是癌症晚期[2]，此时的患者不具备手术指征，仅能通过放化疗的方式尽可能延长患者的生存期[3]。但长期放化疗会对患者机体造成较大的损伤，多数患者在治疗的过程中表现得不耐受，导致放化疗的实际治疗效果受到了很大的影响。近年来，随着中医学的不断发展，中医辅助治疗被广泛应用到临床治疗的各个领域之中且获得了令人满意的疗效[4]。本院选取94例晚期胰腺癌患者展开研究，旨在探讨益气活血解毒方联合化疗治疗晚期胰腺癌的临床效果，如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 将94例2015年2月—2017年5月在承德市第三医院接受治疗的晚期胰腺癌患者纳为本次的研究对象，按随机数字表法将患者随机分为观察组和对照组，每组47例。观察组中，男28例，女19 例；年龄 44～76 岁，平均（58.37±8.25）岁；临床分期：Ⅲ期31例，Ⅳ期16例；病理分型：胰头癌23例，胰尾癌10例，胰体癌14例；转移情况：肺转移11例，肝转移23例，骨转移3例，腹腔转移9例，远处淋巴结转移1例。对照组中，男26例，女21 例；年龄 46～79 岁，平均（59.46±8.53）岁；临床分期：Ⅲ期29例，Ⅳ期18例；病理分型：胰头癌22例，胰尾癌12例，胰体癌13例；转移情况：肺转移13例，肝转移21例，骨转移4例，腹腔转移7例，远处淋巴结转移2例。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 诊断标准 参考《胰腺癌综合治疗中国专家共识》[5]中的相关诊断标准，患者主要症状表现包括上腹部不适并放射至腰背部，出现进行性消瘦或梗阻性黄疸。经计算机断层扫描（CT）、磁共振成像（MRI）等影像学手段检查，确定患者存在胰腺肿瘤病灶，并通过手术切除的方式将病灶完全剥除。根据《美国癌症联合委员会（AJCC）癌症分期手册》[6]中的相关标准，确认患者的临床分期为Ⅲ～Ⅳ期。

1.3 临床试验标准 纳入标准：1）患者确诊为胰腺癌且临床分期为Ⅲ～Ⅳ期。2）均为单器官转移。3）预期生存期＞3个月。4）自愿参与本次研究。排除标准：1）合并其他原发性恶性肿瘤。2）预期生存期不足3个月的患者。3）合并严重的心肝肾系统性疾病的患者。

1.4 方法 对照组采用吉西他滨化疗联合三维适行放疗的方式对患者进行治疗。三维适行放疗：首先固定好患者的体位，之后通过CT扫描并利用计算机三维立体图像技术划出靶区。根据靶体积的大小和形状特征以及周围器官情况设置照射野，采用6 MV X线整体挡铅技术照射，1.8 Gy/次，每日1次，每周5次。吉西他滨化疗：500 mL生理盐水+吉西他滨（江苏豪森药业集团有限公司，国药准字H20030104）1 000 mg/m2，静脉滴注30 min，每周1次。放化疗治疗从第1周起同步进行。2周记为1个疗程，连续治疗3个疗程。观察组在此基础上联用益气活血解毒方对患者进行治疗，药物组方：太子参、黄芪、赤芍、丹参、茜草、鸡血藤各 30 g，茯苓 15 g，三棱、白术、甘草各10 g。每日1剂，加适量清水煎煮，取水煎液400 mL，早晚分服。

1.5 观察指标 肿瘤标志物水平检测：采用全自动化学发光分析仪（深圳迈瑞生物医疗电子股份有限公司，型号CL-6000i）及配套试剂盒对癌胚抗原（CEA）、胰癌胚抗原（POA）及胰腺癌相关抗原（PCAA）的水平进行检测。采用酶联免疫吸附法测定神经营养因子受体（P75）、酪氨酸激酶（TrkA、TrkB）、神经生长因子（NGF）、脑源性神经生长因子（BDNF）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、干扰素-γ（IFN-γ）、白介素（IL）-2、IL-12、半乳糖凝集素-9（Gal-9）的水平含量。采用流式细胞仪[贝克曼库尔特商贸（中国）有限公司，型号CytoFLEX]测定两组患者免疫球蛋白水平。记录两组患者出现的不良反应事件，计算不良反应发生率，对不同治疗方式的毒副作用进行分析评价。

1.6 疗程评估标准 根据《中医病症诊断疗效标准》[7]将患者的疗效分为以下几种情况：完全缓解（CR）：患者目标病灶已完全消失；部分缓解（PR）：患者目标病灶直径下降＞30%；疾病稳定（SD）：患者疾病情况相对稳定，病灶直径无明显变化；疾病进展（PD）：患者在原有的病灶基础上新增病灶。

1.7 统计学方法 采用SPSS 21.0统计软件进行数据分析，计量数据资料以均数±标准差（±s）表示，组内治疗前后比较采用配对t检验，组间比较采用独立样本t检验，计数资料以构成比或率表示，组间比较采用χ2检验，等级资料组间比较采用秩和检验，P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者近期疗效比较 两组患者近期疗效通过秩和检验分析可知观察组患者近期治疗效果明显优于对照组，差异具有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

表1 两组患者近期疗效比较Tab.1 Comparison of recent treatment effects between two groups 例

2.2 治疗前后两组患者血清CEA、POA、PCAA水平比较 两组患者在治疗前血清CEA、POA、PCAA水平比较无统计学差异（P＞0.05）；治疗后，两组患者血清CEA、POA、PCAA水平较治疗前均明显下降（P＜0.05 或 P＜0.01），观察组血清 CEA、POA、PCAA水平明显低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表2 治疗前后两组患者血清CEA、POA、PCAA水平比较（±s）Tab.2 Comparison of serum CEA，POA and PCAA levels between two groups before and after treatment（±s）

表2 治疗前后两组患者血清CEA、POA、PCAA水平比较（±s）Tab.2 Comparison of serum CEA，POA and PCAA levels between two groups before and after treatment（±s）

注：与本组治疗前比较，*P＜0.05，**P＜0.01；与对照组治疗后比较，#P＜0.05。

组别 例数 时间节点 POA（U/mL） PCAA（U/mL）CEA（ng/mL）对照组 47 治疗前 47.01±13.17 61.05±23.49 6.18±0.96治疗后 36.42±13.08 44.08±22.16 5.66±0.84观察组 47 治疗前 47.38±14.22 60.82±23.68 6.27±1.03治疗后 30.63±13.38*#34.02±20.15*#5.02±0.81**#

2.3 两组患者神经浸润相关分子含量比较 观察组 P75、TrkA、TrkB、NGF、BDNF 水平均明显低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.01）。见表 3。

表3 两组患者神经浸润相关分子含量比较（±s）Tab.3 Comparison of molecular contents related to nerve infiltration between two groups（±s）ng/mL

表3 两组患者神经浸润相关分子含量比较（±s）Tab.3 Comparison of molecular contents related to nerve infiltration between two groups（±s）ng/mL

注：与对照组比较，*P＜0.01。

组别 例数 NGF TrkA P75 BDNF TrkB对照组 47 11.33±1.49 5.58±0.81 5.92±0.85 17.52±2.03 8.13±0.91观察组 47 6.38±0.82*2.47±0.33*3.15±0.39*8.31±0.92*4.27±0.56*

2.4 两组患者细胞因子水平比较 观察组细胞因子 TNF-α、IFN-γ、IL-2、IL-12 水平均明显高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.01）。见表 4。

表4 两组患者细胞因子水平比较（±s）Tab.4 Comparison of cytokine levels between two groups（±s）

表4 两组患者细胞因子水平比较（±s）Tab.4 Comparison of cytokine levels between two groups（±s）

注：与对照组比较，*P＜0.01。

IL-12（pg/mL）对照组 47 9.37±1.02 21.33±2.85 11.39±1.72 4.43±0.56观察组 47 17.64±2.25*38.77±5.24*25.34±3.38* 9.46±1.02*组别 例数 IL-2（pg/mL）TNF-α（ng/L）IFN-γ（pg/mL）

2.5 两组患者免疫球蛋白及Gal-9水平比较 观察组免疫球蛋白水平均明显高于对照组，Gal-9水平明显低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.01）。见表5。

表5 两组患者免疫球蛋白及Gal-9水平比较（±s）Tab.5 Comparison of immunoglobulin and Gal-9 levels between two groups（±s）

表5 两组患者免疫球蛋白及Gal-9水平比较（±s）Tab.5 Comparison of immunoglobulin and Gal-9 levels between two groups（±s）

注：与对照组比较，*P＜0.01。

组别 例数 IgA（g/L） IgG（g/L） IgM（g/L） Gal-9（ng/L）对照组 47 1.45±0.35 4.98±0.78 0.52±0.09 17.82±3.36观察组 47 1.78±0.36* 5.46±0.82* 0.61±0.11*13.42±2.48*

2.6 两组患者不良反应情况比较 观察组患者中，上消化道反应及腹泻的发生率分别为23.40%与4.26%，明显低于对照组（44.68%，17.02%），差异有统计学意义（P＜0.05）；两组患者白细胞减少及血小板减少的发生率比较无统计学意义（P＞0.05）。见表6。

表6 两组患者不良反应情况比较Tab.6 Comparison of adverse reactions between two groups 例（%）

3 讨论

胰腺癌在疾病的早期并不会影响到胰腺的正常功能，此时患者无典型症状。只有疾病不断进展，患者出现功能失常时才会逐渐出现不适感[8]。这在很大程度上增加了胰腺癌早期诊断的难度，导致多数患者在确诊时疾病已经进展到晚期，错过了手术治疗的最佳时机，导致绝大多数胰腺癌患者的预后情况十分不理想。胰腺癌的常规治疗方法是通过化疗药物杀死部分肿瘤细胞，但胰腺癌细胞对于化疗药物并不敏感，使用化疗药物后并不能有效地将胰腺癌细胞杀灭，而机体的正常组织细胞会受到极大的影响[9]。目前认为，胰腺癌需要多学科的综合诊治，通过病理科、影像科、肿瘤科及中医科的共同参与，根据患者个人的体征情况、病理分型、临床分期等来制定相应的放化疗及中医辅助治疗手段来有效地控制疾病的进程，尽可能延长患者的生存期，提高患者的生活质量[10-11]。

中医学中并没有关于胰腺癌的专病论述，但在“积聚”“黄疸”“伏梁”等病证的描述中均有提及[12]。胰腺癌的证候特点主要包括腹中积块、黄疸、疼痛等[13]，许多中医学者认为胰腺癌的病机多在于血瘀和毒热[14-17]。《素问·腹中论》中记载伏梁乃“病少腹部盛，上下左右皆有根”。且裹大脓血，不可治。在许多古籍中也记载了胰腺癌病质恶劣、难治、预后差[18]。古方治疗胰腺癌的组方各异，但原则上都是化瘀通络、健脾益气。今治胰腺癌以益气活血解毒方，其中太子参体润性和、补气生津，黄芪排脓托毒、补气固表，茯苓健脾宁心、利水渗湿。现代药理学研究表明，黄芪具有良好的增强细胞免疫、护肝、抗炎、抗衰老的功效[19]；茯苓中的多糖成分能抑制肿瘤细胞生长，增强机体细胞和体液免疫、抑制胸腺萎缩[20]。赤芍清热凉血、散瘀止痛，丹参活血通经、祛瘀止痛，茜草凉血活血、祛瘀通经，鸡血藤祛风活血、散筋活络，三棱消积止痛、破血行气，白术燥湿利水、健脾益气，甘草调和诸药，共奏解毒化瘀、补气健脾之效。

肿瘤标志物具有高特异性及高灵敏性，可以根据肿瘤标志物的水平情况来判断患者的肿瘤发生部位、病灶大小、肿瘤恶性程度及临床分期等情况，在肿瘤的治疗与预后评估方面都具有重要的参考价值[21]。胰腺出现癌变时，大量CEA、POA、PCAA会进入血液，其在血清中的含量会明显上调。CEA是具有胚胎抗原特异性的一种糖蛋白，多用于晚期肿瘤的监测，且其在胰腺癌不同分期的表达水平亦不相同，随着分期的延后其表达水平也会随之上升；POA是一种常见的肿瘤标志物，胰腺癌阳性率为95%，可以作为胰腺癌监测的一项观察指标；PCAA主要存在于胰腺癌导管上皮细胞内，在其他正常组织中也能存在。其在胰腺癌的阳性率明显高于其他肿瘤及健康人群，故也能作为胰腺癌的一项检测指标[22]。周围神经浸润是晚期胰腺癌的典型特征，BDNF与NGF会参与癌细胞向周围神经浸润的过程，而TrkB、TrkA与P75则分别是它们对应的受体，通过观察神经浸润分子相关含量也能从侧面反映患者的病情进展情况[23]。在胰腺癌的起病与进展过程中，免疫逃逸是癌细胞扩增与侵袭的重要步骤，通过增加机体的免疫应答过程有助于有效地杀灭癌细胞[24]，由CD4细胞分泌的IL-2与TNF-α以及杀伤细胞（NK）分泌的IL-12与IFN-γ都能介导免疫应答过程。免疫球蛋白是一种具有抗体活性和抗体分子化学结构相似的球蛋白，免疫球蛋白降低常见于丙种球蛋白缺乏、恶性肿瘤、免疫抑制的人群。IgA、IgG、IgM均是反映体液免疫的指标[25]。其中IgA参与机体黏膜防御系统，能抑制病毒微生物的附着，从而发挥免疫屏障作用；IgG主要由脾脏和淋巴结中的浆细胞合成，约占血清免疫球蛋白成分的75%，可通过胎盘，一定程度上可预防新生儿感染；IgM是分子量最大，也是最先产生体液免疫应答的球蛋白，以上均起到激活补体、介导免疫细胞活性、促进细胞吞噬、抗肿瘤的作用。Gal-9可以促进VEGF释放从而加速肿瘤血管的形成，此外Gal-9可以诱导CD4细胞凋亡，帮助肿瘤细胞躲避免疫监视。同时其能够强化癌细胞与纤维连接蛋白、胶原蛋白的黏附作用，促进肿瘤细胞转移。

本次研究表明：观察组近期疗效明显高于对照组，提示益气活血解毒方联合化疗可以有效改善晚期胰腺癌患者病情，提高临床疗效。治疗后，观察组各肿瘤标志物及Gal-9水平明显低于对照组（P＜0.001）；神经浸润相关分子含量明显低于对照组（P＜0.001）；细胞因子及免疫球蛋白水平均明显高于对照组（P＜0.001）。说明益气活血解毒方联合化疗可以有效地延缓患者疾病进展，增强机体的免疫应答过程。观察组患者上消化道反应及腹泻的发生率明显低于对照组（P＜0.05），但两组患者在白细胞减少及血小板减少的发生率比较无统计学差异（P＞0.05）。血小板及白细胞减少是化疗的常见并发症，中药治疗并不能有效地改善这一症状。但相对于单一的放化疗治疗，联用益气活血解毒方治疗可以有效地降低患者出现上消化道反应与腹泻的发生率，在一定程度上减小放化疗治疗的毒副作用。

综上所述，益气活血解毒方联合化疗治疗晚期胰腺癌的效果优于单独的西医治疗，且效果显著，值得进行临床推广。