儿童变应性鼻炎药物临床试验设计与评价技术要素的文献研究*

崔倩，胡思源，蔡秋晗，李瑞本，郭圣璇

（天津中医药大学第一附属医院儿科，国家中医针灸临床医学研究中心，天津 300193）

变应性鼻炎（AR），即过敏性鼻炎，是机体暴露于变应原后主要由IgE介导的鼻黏膜非感染性慢性炎性疾病，临床上以发作性喷嚏、流清涕、鼻塞、鼻痒为典型症状，常伴结膜炎，也可诱发过敏性哮喘。目前，变应性鼻炎已成为儿科临床常见病。据调查，中国儿童的患病率为15.79%[1-2]。本病相当于中医学的“鼻鼽”“鼽”“鼽嚏”，临床常用中成药治疗，包括辛芩颗粒、通窍鼻炎颗粒、辛夷鼻炎丸等[2-4]。

近年来，国内外儿童AR的临床研究文献越来越多，但试验设计存在很大差异[1，5-7]，给不同试验结果比较带来困难。为此，本课题组系统检索了国内外期刊的儿童变应性鼻炎临床随机对照试验文献，以改良Jadad量表评分为主要入选标准，总结、提炼设计与评价要素，以期为儿童变应性鼻炎中药临床试验的标准化设计提供借鉴和指导。

1 资料与方法

1.1 纳入标准 1）研究适应症：儿童AR，包括季节性变应性鼻炎（SAR）、常年性变应性鼻炎（PAR）。2）研究类型：临床随机对照试验（RCT）。3）受试人群：儿童群体，年龄＜18岁。4）干预措施：口服药物（中药或化学药物）、免疫治疗（舌下/皮下）。5）纳入年限：建库至2020年。6）改良Jadad量表，国内文献≥3分，国外文献≥4分。7）发表语种：中文或英文。

1.2 排除标准 1）适应症有合并病（腺样体肥大、支气管哮喘、中耳炎等）。2）重复发表的文献。3）非临床随机对照试验（综述、会议文献、观察性研究、动物实验等）。4）有明显试验设计类错误或无法获取有效信息的文献。

1.3 检索策略 检索中国知网数据库（CNKI）、万方数据库（WF）、维普中文科技期刊数据库（VIP）、Pubmed、Cochrane和Web of science等中英文数据库中的临床研究文献，检索时间为建库至2020年。中文检索词包括：小儿、幼儿、婴幼儿、儿童、学龄期、青少年；变应性鼻炎、过敏性鼻炎、变态反应性鼻炎；RCT、随机、随机对照试验、临床研究、临床观察、临床疗效、临床试验。英文检索词包括：“Allergicrhinitis”“AR”“Allergic Rhinitides”“Allergic Rhinities”“Rhinoconjunctivitis”“anaphylacticrhinitis”“Allergic coryza”“rhinallergosis”“pedia*”“teen*”“child*”“RCT”“random”“Randomized controlled trial”等。

1.4 文献筛选、质量评价和资料提取

1.4.1 文献筛选 参考Cochrane协作网系统评价员手册制定文献纳入方法：1）将所有文献导入NoteExpress文献管理软件中并查重，剔除重复文献。2）阅读剩余文献题目和摘要，排除不符合要求的文献。3）下载相关文献全文并阅读，剔除不符合纳入标准的文献。

1.4.2 质量评价 1）改良Jadad量表，≥4分的文献视为高质量文献。2）Cochrane偏倚风险评价，对纳入文献随机序列生成、是否有分配隐藏、受试者及研究人员盲法、结局评价者盲法、结局数据完整性、选择性报告及其他偏倚7个条目进行评价。

1.4.3 资料提取 由两位研究者分别提取纳入文献的信息并整理到Excel表中，对存在有争议的文献由第3位评价者核对。提取内容主要有题目、作者、试验设计（随机、对照、盲法、检验类型、多中心等）、诊断标准、纳入标准、排除标准、退出（脱落）标准、干预措施、疗程、有效性评价指标及安全性评价指标（观察指标、评价时点、评估工具、指标测量方法及定义）、导入期及随访等。

2 结果

2.1 检索结果 共检索文献2 735篇，其中中文数据库CNKI 469篇，WF 377篇，VIP 579篇，英文数据库 Pubmed 464篇，Cochrane Library 675篇，Web of Science 171篇。筛除重复文献847篇；研究者仔细阅读文献题目及摘要部分，剔除非药物研究266篇、综述类291篇、非临床研究等426篇；阅读剩余文献全文，排除纳入人群年龄＞18岁的研究文献、适应症有合并病、含中医外治法、有试验设计类错误或无法获取有效信息类文献及改良Jadad量表评分国内文献＜3分，国外文献＜4分的文献等887篇，最终纳入文献18篇[5-22]。文献筛选流程，见图1。

图1 文献筛选流程Fig.1 Literature screening process

18项研究中，共纳入5 857例受试者（每个研究60～935例），年龄 2～18岁，男、女各 3 445、2 412例。

2.2 纳入研究的质量评价 纳入研究的18篇文献[5-22]。文献质量评价见图2、3。

图2 纳入研究的偏倚风险分析Fig.2 Bias risk analysis of included studies

图3 纳入研究的偏倚风险总结Fig.3 Summary of bias risk of included studies

3 结果分析

3.1 研究目的 全部研究[5-22]无论短期或远期治疗，临床定位均为缓解鼻部症状[5-22]（18项，100%）。

3.2 研究总体设计 18项[5-22]研究均采用随机，其中12项[9-20]（66.67%）为双盲，1项[21]（5.56%）为单盲，1项[22]（5.56%）仅提及使用盲法，4项未提及盲法设计[5-8]（22.22%）；样本量估算8项[10-11，13-15，18-19，21]（44.44%）；10项[9，11-17，19-20]（55.57%）为安慰剂对照，6项[5-8，10，22]（33.33%）采用阳性药对照（马来酸氯苯那敏和倍他米松混合糖浆、丙酸氟替卡松鼻喷雾剂、盐酸西替利嗪滴剂、孟鲁司特钠、糠酸莫米松鼻喷剂），2项为三臂试验设计[18，21]（11.11%）；11项为多中心研究[9-16，18-20]（61.11%）。

3.3 受试者的选择与退出 所有研究均设计了病例纳入标准，主要包括：1）适应症：全部 18项均符合儿童变应性鼻炎诊断标准，其中1项[6]同时符合中医诊断标准，占中药参与治疗文献的33.3%；9项[5-9，13，15，19，22]（50%）西医诊断标准明确，9项[10-12，14，16-18，20-21]（50%）未明确说明，但要求受试者符合儿童变应性鼻炎诊断的临床特征。2）年龄：全部研究纳入患儿的年龄下限为2～7岁，上限为6～18岁。3）病程：11项[11-12，14-22]（61.11%）对变应性鼻炎入选病程作出限定，其中7项[11，16-19，21-22]（38.89%）为至少1年，3项[14-15，20]（16.67%）至少2年，1项[12]（5.56%）根据年龄不同分层次限定，即4～5岁为至少半年，6～11岁为至少1年。4）过敏原检测：14项[9-22]（77.78%）要求有明确的过敏原检测（主要为皮肤点刺试验和血清特异性免疫球蛋白E（IgE）]阳性结果，其中11项[9-15，17-19，21]（61.11%）要求两项检查中有一项为阳性即可，3项[16，20，22]（16.67%）要求两项检查均为阳性。5）疾病严重程度：9 项[10-13，15-16，18，20-21]（50%）对入组患儿4项变应性鼻炎基本症状的严重程度作出限定，其中5项[10-11，15，20-21]（27.78%）为变应性鼻炎症状总严重程度，如TNSS总分≥6分；1项[13]（5.56%）为单项症状严重程度，即平均流涕评分和打喷嚏评分至少为2分；3项[12，16，18]（16.67%）对上述2种严重程度均有限定。6）全部18项研究均要求签署知情同意书。

18项研究均设计了明确的病例排除标准，主要包括：1）需与变应性鼻炎相鉴别的疾病11项[5，7-8，10-11，13，16-19，22]（61.11%），包括上、下呼吸道感染，慢性鼻炎、急性或慢性鼻窦炎、药物性鼻炎，非变应性鼻炎等。2）鼻腔及呼吸道器质性病变14项[5，7-8，10-18，20，22]（77.78%），包括鼻中隔偏曲、鼻息肉、鼻外伤、鼻活检异常、鼻部或呼吸道解剖异常、支气管发育不良、外科手术史及支气管哮喘等。3）具有特异性免疫治疗史5项[14，16-18，20]（27.78%）。4）严重的系统性全身性慢性疾病11项[5-11，13-14，16，20]（61.11%）。5）影响基线的药物、洗脱期不足 15 项[5-14，16，18-19，21-22]（83.33%），其中4项[5，7，12，18]（22.22%）排除对研究中所用药物过敏患儿，11项[10-11，13-19，21-22]（61.11%）排除使用与试验药物或用于治疗变应性鼻炎药物具有类似作用机制，影响药物疗效及安全评估的其他治疗药物，如1个月鼻内或系统性使用过糖皮质激素，1～2周内使用过抗组胺药等。

3.4 干预措施 纳入研究的干预措施，包括鼻内皮质类固醇（糠酸氟替卡松鼻喷雾剂、二丙酸倍氯米松鼻喷雾剂、糠酸莫米松鼻喷雾剂、丙酸氟替卡松鼻喷雾剂、糠酸莫米松与丙酸氟替卡松鼻喷雾剂）5项[11-12，18，21-22]（27.78%），抗组胺药（苯磺贝他斯汀、西替利嗪与氯雷他定、非索非那定、卢帕他定口服液）4项[13-14，16，19]（22.22%），中西医联合治疗（鼻渊通窍颗粒联合西替利嗪滴剂、复方辛芷合剂联合糠酸莫米松鼻喷雾剂、通窍鼻炎颗粒联合糠酸莫米松）3项[5-7]（16.67%），舌下免疫疗法（舌下含服粉尘螨滴剂、屋尘螨变应原提取物片剂、5-草花粉舌下免疫治疗片）3项[9，15，20]（16.67%），口服皮质类固醇和抗组胺药联合治疗（氯雷他定和泼尼松龙）[10]抗组胺药和白三烯受体拮抗剂联合治疗（左西替利嗪与孟鲁司特钠）[8]及鼻用纤维素散[17]各1项（5.56%）。

3.5 疗程 纳入的18项研究疗程均在1周～1年之间，以2～4周为主。其中，以中西医联合治疗、鼻部局部治疗及抗组胺药为干预措施者多为2～4周，以系统治疗为干预措施者可长达1年，甚至更久。18项研究的疗程分别为4周6项[5-6，8，17-18，22]（33.33%），2周5项[7，11，13-14，16]（27.78%），12周（整个季节）3项[12，20-21]（16.67%），1周1项[10]（5.56%），6周1项[19]（5.56%），25周1项[9]（5.56%），1年1项[15]（5.56%）。

3.6 导入期与随访 设立导入期的目的一般有两个，一则清洗既往治疗用药，二则收集或稳定基线数据。全部研究中，8项[9-14，16，19，22]（44.44%）设计了导入期，时长3天～3周。其中1周3项[13-14，22]（16.67%），3天、3～7天、1～2周、1～3周、5～9天和2周各1项[9-12，16，19]（5.56%）。18项研究中，10项[9-16，19-20]（55.56%）设计了1周～半年的随访。

3.7 有效性评价 全部研究[5-22]均设计了1个主要指标，以评估变应性鼻炎症状体征。其中包括变应性鼻炎症状体征综合疗效5项[5-9]（27.78%），变应性鼻炎症状/疾病严重程度评分或以其定义的症状缓解/控制比例12项[10-20，22]（66.67%），无症状天数百分比1项[21]（5.56%）。症状/疾病严重程度评估，大多以量表评分的周平均分表示。

13篇英文文献和1篇中文文献[5]选择使用了症状/疾病严重程度评估工具。其中包括：美国食品药品监督管理局（FDA）推荐应用的鼻部症状总评分（TNSS）量表4项[5，12-13，18]（22.22%）；鼻部综合评分（RTSS）与总症状评分（TSS）量表各 2 项[15-16，20，22]（11.11%）；4项总症状评分（T4SS）、鼻部症状评分（NSS）、总症状严重程度评分（TSSC）、每日症状评分（DSS）量表各1项[10，14，17，19]（5.56%）；3项鼻部症状总评分（3TNSS）、4项鼻部症状总评分（4TNSS）、眼部症状总评分（TOSS）量表联合应用1项[11]（5.56%）等。

次要指标，包括各观测时点量表总评分/平均评分与基线的变化5项[11，13，15，19，21]（27.78%）、量表反映性或瞬时性 TNSS评分与基线的变化 3项[12，14，16]（16.67%），患儿生存质量评估3项[11，19，22]（16.67%）、救援药物使用需求量5项[9，15，17，20-21]（27.78%），以及血清IgE水平和炎症因子变化3项[5-7]（16.67%）、其他实验室检查指标1项[9]（5.56%）等。

3.8 安全性评价18项研究中，17项[5-21]（94.44%）对不良事件/不良反应进行了描述。其中，3 项[9，11，19]（16.67%）设计了实验室检查指标，如血、尿常规，血生化；4项[12，14，16，19]（22.22%）设计了生命体征检查；1项[12]（5.56%）设计了耳鼻喉专项检查。

4 讨论

本研究系统检索了 CNKI、VIP、WF、Pubmed、Cochrane和Web of science等国内外主要医学文献数据库从建库至2020年间儿童变应性鼻炎临床随机对照试验文献，应用改良Jadad量表评分评估，最终纳入了18篇文献。

归纳分析儿童变应性鼻炎临床试验的设计要素，主要包括：1）无论短期或远期治疗，临床定位主要应为缓解鼻部症状。2）试验设计宜采用随机双盲、安慰剂对照的方法。因有公认有效药物（如氯雷他定、西替利嗪，丙酸氟替卡松鼻喷雾剂、倍氯米松鼻喷雾剂）[2-3]，也可采用阳性药对照，但应做优效性设计[5-8]。3）诊断标准建议参照各国相关指南，如中国的《儿童过敏性鼻炎诊疗－临床实践指南》（2019）[2]；中医辨证，建议参照《中医儿科临床诊疗指南·小儿鼻鼽》《中医病证诊断疗效标准》[3，23]。4）纳入标准应对基线患儿病史、过敏原检测（皮肤点刺试验和血清特异性IgE）阳性结果和变应性鼻炎症状严重程度作出限定，如SAR患儿至少具备2年病史或以TNSS为主要评价指标时，鼻塞≥2分，TNSS总分≥6分。5）需排除与变应性鼻炎相鉴别的疾病、鼻腔器质性病变、呼吸道畸形、有鼻腔手术史、合并支气管哮喘、实验室检查异常以及近期服用可能影响有效性或安全性评价药物的患儿。6）试验流程，导入期一般4～7日，疗程2～4周，也可根据研究目的设计更长的疗程。7）疗效评价，应以变应性鼻炎综合症状体征综合疗效，或者变应性鼻炎症状/疾病严重程度评分或以其定义的症状缓解/控制比例，作为主要评价指标；优先选择具有量表学依据的评估工具（如TNSS），以量表评分的周平均分进行评价。对于中药，可增加中医证候评分/疗效类指标，作为主要或次要指标之一。8）安全性评价，可采用不良事件/不良反应、实验室检查、生命体征和专项检查指标。

综上，纳入本研究的文献质量较高，信息完善，研究结果涵盖了儿童变应性鼻炎病证结合类中药临床试验设计与评价的主要技术要素，具有一定的借鉴价值，为中华中医药学会标准化项目——《儿童变应性鼻炎中药临床试验设计与评价技术指南》的制定，提供了文献依据。