探讨食管癌高发区上消化道恶性肿瘤死亡趋势分析及其分子机制

刘利民

（磁县肿瘤医院，河北 邯郸 056500）

0 引言

食管癌属于临床上常见的恶性肿瘤疾病之一，主要表示食管上皮来源的恶性肿瘤，常见的临床表现为吞咽食物时存在明显的哽咽感或者胸骨后疼痛等，此类疾病主要好发于中老年男性人群。贲门癌主要发生于食管与胃部的交界处，早期阶段的患者临床症状不明显，到了晚期阶段常见的临床表现为呕吐、吞咽困难等。近几年，食管癌、贲门癌疾病的发生率均呈现一定上升趋势，但是远侧胃癌疾病的发生率呈现下降趋势。据报道，近10年，食管癌疾病存在轻微下降的趋势，但是贲门癌以及远侧胃癌疾病的发生率无明显变化[1]。因此，积极分析上消化道恶性肿瘤死亡情况，对于提出相关防治措施具有重要意义。不仅需要了解上消化道恶性肿瘤疾病死亡趋势，同时也需要进一步上消化道恶性肿瘤具体发病机制。研究称[2]，XPA基因多态性的变化对蛋白质功能存在影响，能够破坏机体DNA，进而损伤机体修复能力。但是目前关于XPA基因多态性与食管癌、贲门癌疾病的关系研究较少。恶性肿瘤疾病的发病登记工作对于分析恶性肿瘤的发病率、发病原因以及评估疗效等方面均具有重要的作用。因此，本次研究重点分析上消化道恶性肿瘤死亡趋势分析及其与XPA基因多态性关系，内容如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料。选取某省A县和B县。A县位于河北省南部，其中男32万人，女有31万人，地形比较复杂，由西向东的方向山区、丘陵以及平原各占约三分之一；其中B县位于河北省的西南部，其中男19万人，女18万人，地形比较单一，均为山区。再分别从A县以及B县分别选取食管癌、贲门癌患者，其中食管癌326例，贲门癌252例。再选取同时期体检健康者611例作为对照组。

1.2 方法

1.2.1 登记报告方法：本次研究纳入的A县以及B县20世纪80年代以及20世纪90年代的人口资料主要来自于河北省肿瘤防治办公室。21世纪的人口资料主要来源于A县以及B县的恶性肿瘤发病以及死亡登记资料。两县的死亡登记报告均是通过三级防癌网进行，即一级防癌网（乡村卫生室）每月把该村死亡人口以及发病人口进行填报，报告至乡卫生院；二级防癌网（乡卫生院）主管肿瘤的医生综合各村的情况，统一上报至县肿瘤防治所（三级防癌网）。人口资料均由A县、B县统计局及公安局提供，并且两县的死亡诊断标准具保持一致性。肿瘤疾病的分类主要参照国际疾病分类编码。

1.2.2 提取外周血DNA、XPA A23G基因分型分析：抽取肘部静脉血溶液2～5 mL即可，置于-80℃冰箱内保存，根据蛋白酶K消化-饱和氯化钠盐析法抽取基因DNA，采用聚合酶链式反应-限制性片段长度多态法（PCR-RFLP）检测基因型。Primer Premier5.0设计引物，上游引物：5’-CATAGCTGTAGTGGAGTGCC-3’；下游引物：5’-CATCGCTTTGTAAGGGAGGC-3’；PCR反应条件：94℃预变性3 min，94℃变性30 s，58.5℃退火45 s，72℃延伸7 min。酶切产物采用3%琼脂糖凝胶电泳检测，溴化乙锭溶液进行染色，数码凝胶成像系统确定基因型。

1.3 统计学分析。采用1990年全国普查人口资料计算中国标化率；采用1990年世界标准人口计算世界标化率；死亡率年平均变化率，取以10为底的对数，进行回归分析（LgY=LgA+X×LgB），其中Y表示各年的死亡率对数，X表示死亡年与初始年的差，计算LgB。χ2检验比较基因型频率，进行Hardy-Weinberg平衡分析。两组XPA基因型及等位基因型分布情况均采用χ2检验，采用Logistic回归分析OR值、95CI%。采用SPSS 25.0统计分析，P＜0.05表示存在统计学意义。

2 结果

2.1 某省A县和B县食管癌、贲门癌、非贲门胃癌。从80年代至21世纪A县食管癌猝死率分别为127.38/10万、103.29/10万、86.38/10万，B县食管癌猝死率分别为126.36/10万、77.34/10万、56.45/10万。A县和B县食管癌的猝死率均呈现显著下降的趋势。见表1。

表1 某省A县和B县食管癌、贲门癌、非贲门胃癌不同性别死亡率

2.2 某省A县1985年至2010年死亡地理分布。随着时间的推移，山区地区死亡率逐渐呈现上升趋势，但是在2005年以后，山区地区上消化道恶性肿瘤疾病的死亡率逐渐呈现下降趋势，丘陵以及平原也存在上升趋势，但是丘陵地区更为显著，平原地区在2005年以后呈现略微下降的趋势。见图1。

图1 某省A县1985年至2010年死亡地理分布

2.3 三组一般特征分析。三组性别、年龄、吸烟史比较，差异均不显著（P＞0.05），食管癌以及贲门癌患者UGIC家族史阳性个体均明显高于对照组（P＜0.05）。食管癌XPA基因A23G的等位基因频率与对照组比较，存在显著差异（P＜0.05）。见表2。

表2 三组一般特征分析

2.4 XPA A23G SNP基因型频率与食管癌和贲门癌的敏感性。与对照组比较，食管癌患者XPA基因A23G的A/A、A/G、G/G基因型频率均与对照组比较存在统计学差异（P＜0.05），而贲门癌比较，差异不存在统计学意义（P＞0.05）食管癌以及贲门癌患者A/G+G/G基因型频率均明显低于对照组，差异存在统计学意义（P＜0.05）。见表3。

表3 XPA A23G SNP基因型频率与食管癌和贲门癌的敏感性

3 讨论

根据相关的统计资料显示，河北省南部、西南部均为上消化道恶性肿瘤疾病发病风险较高的地区，与此同时，食管癌、贲门癌也是此地区中常见的恶性肿瘤疾病之一。相关研究报道，食管癌、贲门癌等恶性肿瘤疾病开始呈现逐年下降的趋势，而本次研究结果显示，A县和B县食管癌的猝死率均呈现显著下降的趋势。与目前研究报道结果具有一定相似性。此项研究结果表明该地区在控制上消化道恶性肿瘤疾病发病风险的措施方面取得一定成效。另外在地区分布方面，本次研究还显示，山区地区死亡率逐渐呈现上升趋势，但是在2005年以后，山区地区上消化道恶性肿瘤疾病的死亡率逐渐呈现下降趋势，丘陵以及平原也存在上升趋势，但是丘陵地区更为显著，平原地区在2005年以后呈现略微下降的趋势。分析其原因可能与地形、地貌存在关系。其中山区死亡率呈现下降趋势，进一步分析其原因可能与改水工作顺利存在关系，以往山区主要饮用窑水，目前山区主要饮用深层地下水，水质较少，并且经济也在不断进步，人们生活水平也在不断上升，饮食习惯也得到改变，另外丘陵地区存在上升趋势，平原地区虽然呈现轻微下降趋势，但是总体上还是上升，分析原因可能与平原以及丘陵地区的改水工作不到位存在关系，另外也可能与大量使用化肥也有关，另外平原地区与丘陵地区人群主要饮用浅井水，“三氮”水平易出现超标的情况。本次研究结果也与当前研究报道的结果具有一致性。

国内外相关研究也表示，引起上消化道恶性肿瘤的影响因素较为复杂，但大多数研究学者均表示影响因素主要有环境、生活方式以及遗传因素等。而本次研究结果也表明引起上消化道恶性肿瘤疾病的原因与生活环境存在一定关系。A县和B县在地理区域上，上消化道恶性肿瘤随着时间进展存在一定变化，表明特定的生活环境对其可能存在影响。如在生活方式方面，存在不良的饮食习惯，比如进食速度快、喜欢吃烫的食物或者好吃硬食等，另外也存在部分人群喜欢食用腌制食品，腌制食品中含有大量的亚硝酸盐物质，而亚硝酸盐物质又是关键的致癌物质。吸烟方面，吸烟已经被大多数研究证实一定程度上能够增加上消化道恶性肿瘤疾病的发病风险。而本次研究结果也显示，在吸烟史方面，对照组、食管癌组、贲门癌组食管癌以及贲门癌疾病的发病率比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），与目前相关研究报道的结果具有一定差异性，同时在性别方面比较，差异也均无统计学意义（P＞0.05），分析其原因可能与样本量的选取以及样本量来源存在一定关系。另外本次研究结果还发现，食管癌以及贲门癌患者UGIC家族史阳性个体均明显高于对照组（P＜0.05），表明上消化道恶性肿瘤的发病风险与遗传因素可能存在关系，与目前大多数研究报道结果具有一致性。另外在年龄方面，多项研究均表明上消化道恶性肿瘤疾病的发病率与年龄也存在一定关系，但是由于本次研究选取的人群均为60岁左右的人群，导致年龄方面并无显著差异，期待后续研究扩大年龄范围，进一步分析年龄与上消化道恶性肿瘤疾病发病风险关系，提高研究结果准确性。

不同的地理环境以及个体易感性均可能引起不同的发病率及死亡率，应该针对性对A县和B县进行防治[3]。但是本次研究所选取的A县和B县均属于上消化道恶性肿瘤高发地区，食管癌、贲门癌发生率比较大，需要从整体上控制上消化道肿瘤疾病的发病率以及死亡率，可以通过大力开展癌前病变的筛查，如采用胃镜检查的方式，对于尽早发现及治疗上消化道恶性肿瘤疾病可行性较大。目前在A县以及B县开展食管癌以及贲门癌的早期诊断和治疗，一定程度上能够有效降低A县以及B县区域上消化道恶性肿瘤疾病的发生率以及死亡率。

XPA基因主要位于9号染色体，其cDNA长度有1377bp，含有6个外显子，编码的蛋白XPA主要由273个氨基酸物质组成，相对分子量为31000kDa。XPA属于一种疏水性蛋白，主要来源于细胞内细胞核中，XPA蛋白主要包括三个功能区，即C端、N端、中心区，其中C端的功能主要与转录因子IIH结合，并将IIH迁移至损伤的位点；其中N端的功能主要与复制蛋白A进行有机结合；中心区的功能主要为与损伤DNA相结合。属于一类DNA损伤识别基因，在核苷酸切除修复过程中具有重要作用。XPA基因起始密码子上游4个核苷酸处，存在A-G多态[4]。XPA多态性主要通过影响mRNA三级结构的稳定或者通过干扰相关的转录因子与mRNA进行相互作用。有研究称[5]，XPA基因的5′端非编码区域，ATG起始密码子上游4个核苷酸处，密码子A到G的改变，XPA基因的5′非编码区可能通过转录以及后转录机制调节基因的表达，一定程度上可以降低恶性肿瘤疾病的发病风险，本次研究结果也得到相似的结论，即A/G+G/G基因型能够明显降低食管癌以及贲门癌发病风险。本次研究结果XPA基因型分布均未偏离Hardy-Weinberg平衡，重复性较好。

综上所述，上消化道恶性肿瘤家族史可明显增加食管癌、贲门癌的发病风险；A/G+G/G基因型能够明显降低食管癌以及贲门癌发病风险。但是本次研究也存在一些不足，基因型频率在不同患者一般特征方面的差异性值得进一步探讨，另外样本量较少，尤其关于XPA基因多态性与环境因素以及遗传因素方面的关系有待进一步研究，对于进一步揭示XPA基因多态性与食管癌疾病的关系具有极其重要的意义。