比较西格列汀与瑞格列奈单药治疗初诊2型糖尿病患者的疗效及瑞格列奈对血清GLP-1的影响

唐 芳，蒋铁建

（1.深圳市第三人民医院内分泌科，深圳 518000 ；2.中南大学湘雅医院内分泌科，湖南 长沙 410008）

西格列汀是一类新型的肠促胰岛素类降糖药物，是《中国糖尿病治疗指南》（2010 年版）中推荐用于治疗2 型糖尿病的二线用药。《中国糖尿病防治指南》（2017 年版）指出，西格列汀可联合二甲双胍作为治疗2 型糖尿病的一线用药。西格列汀可提高人体内胰高血糖素样肽-1（glucagon like peptide，GLP-1）的水平，进而可发挥保护胰岛功能、改善血糖的作用。目前，在国内用此药与瑞格列奈治疗2 型糖尿病效果对比的研究并不多见。西格列汀与瑞格列奈均是可随餐服用的促胰岛素分泌剂。瑞格列奈可模仿生理性胰岛素的分泌[1]。为2 型糖尿病患者使用瑞格列奈进行治疗，可改善其胰岛的功能，进而可降低其血糖的水平。有研究资料显示，用瑞格列奈与格列齐特治疗2 型糖尿病对患者血清GLP-1 的水平无明显影响[2]。在本次研究中，笔者主要比较用西格列汀与瑞格列奈治疗2 型糖尿病的效果及对患者血清GLP-1 的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料

本次研究对象是2012 年7 月至2013 年3 月期间湘雅医院内分泌收治的92 例初诊2 型糖尿病患者。本次研究对象的纳入标准为：1）其糖化血红蛋白的水平为6.5% ～10.0%。2）在本次研究前未接受过降糖治疗。3）对治疗的依从性较好。4）全程参与本次研究。其排除标准为：1）合并有糖尿病的并发症。2）合并有严重的感染。3）合并有严重的心、肝、肾等器官疾病。4）存在手术禁忌证。5）存在严重的应激反应。将这些患者随机分为西格列汀组（n=46）和瑞格列奈组（n=44）。在西格列汀组患者中，有男26 例，女20 例；其年龄为30 ～70 岁，平均年龄为（48.7±8.6）岁；其平均BMI 为（26.02±3.47）kg/m2。在瑞格列奈组患者中，有男24 例，女20 例；其年龄为30 ～69 岁，平均年龄为（47.8±9.3）岁；其平均BMI 为（25.01±2.42）kg/m2。两组患者的一般资料相比，P＞0.05，具有可比性。详见表1。本研究经过该院医学伦理委员会的批准。

表1 两组患者的一般资料

1.2 方法

治疗前，对两组患者均进行健康教育。详细询问两组患者的病史，记录其临床资料及各项检查结果。在治疗期间，对两组患者均进行运动训练指导及饮食控制，将其空腹血糖（Fiber Bragg Grating，FBG）的水平控制在6.l mmol/L以内。在此基础上，为西格列汀组患者使用西格列汀进行治疗。西格列汀的用法为：口服，100 mg/ 次，1 次/d，餐前或随餐服用。为瑞格列奈组患者使用瑞格列奈进行治疗。瑞格列奈的用法为：口服，1 mg/次,3 次/d，餐前或随餐服用。若患者FPG 的水平≥6.0 mmol/L,为其适当增加瑞格列奈的用量（瑞格列奈的最高用量为2 mg/ 次，3 次/d），每月调整1 次用药量。在治疗期间，密切观察两组患者是否出现心慌、乏力、出冷汗、抽搐、意识障碍、定向力障碍、昏迷等不良反应。

1.3 观察指标

治疗12 周后，观察两组患者的体质量指数（Body Mass Index,BMI）、 体 重、 平 均 动 脉 压（mean arterial pressure，MAP）、FBG 的水平、餐后2 h 血糖（Postprandial blood glucose，PBG）的水平、糖化血红蛋白（Hemoglobin A1c，HbA1c）的水平、胰岛β 细胞功能指数（HOMR-β）、胰岛素早期分泌指数（△I30/△G30）、甘油三酯（Triglyceride，TG）的水平、胰岛素抵抗指数（HOMR-IR）、总胆固醇（total cholesterol，TC）、高密度脂蛋白（high-density lipoprotein，HDL）、低密度脂蛋白（Low Density Lipoprotein，LDL）、血清GLP-1 的水平及不良反应的发生情况。1）采用自动生化分析仪对患者进行血糖、血脂及肝肾功能相关指标的检测。2）采用离子交换高效液相色谱分析法对患者进行HbA1c 检测。3）采用HOMA 模型评估患者的胰岛β 细胞功能指数。HOMA-β=20× 空腹胰岛素（FINS）的水平/(FBG-3.5)×100%。△I30/ △G30=（I30-I0）/(G30-G0）（胰岛素上升值/ 血糖上升值）。HOMA-IR=FINS×FPG/22.5。4）对患者进行口服葡萄糖耐量试验（oral glucose tolerance test,OGTT），留取其进行OGTT 的第0 min 及第120 min 血样。对患者的血样进行离心处理，转速为3600 r/min，离心的时间为10 min。离心完成后，提取血清。将血清置于温度为-70℃的冰箱中保存。采用酶联免疫吸附测定法对患者的血清进行GLP-1 检测（检测试剂由上海联硕生物技术公司提供）。

1.4 统计学处理

对本次研究中的数据均采用SPSS 22.0 统计软件进行处理，计量资料用均数±标准差（±s）表示，采用t检验，计数资料用百分比（%）表示，采用χ²检验。以P＜0.05表示差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 治疗后两组患者的各项临床指标

与治疗前相比，治疗后西格列汀组患者的BMI、体重、MAP、FBG 的水平、PBG 的水平、HbA1c 的水平、TG 的水平、HOMR-β、HOMR-IR 及△I30/△G30均较低，P＜0.05。与治疗前相比，治疗后瑞格列奈组患者FBG 的水平、PBG的水平、HbA1c 的水平、TC 的水平、HOMR-β、HOMRIR 及I30/ △G30均较低，P＜0.05。治疗后，瑞格列奈组患者FBG 水平及HbA1c 水平降低的幅度均大于西格列汀组患者，其BMI 及MAP 降低的幅度均小于西格列汀组患者，P＜0.05。详见表2。

表2 治疗后两组患者的各项临床指标(± s )

表2 治疗后两组患者的各项临床指标(± s )

项目 西格列汀组（n=26） 瑞格列奈组（n=24）治疗后 降低 治疗后 降低BMI（kg/m2，x± ） 24.89±3.03 1.13±1.46 24.79±2.30 0.31±0.66体重(kg，s x± ) 68.12±15.43 1.28±1.88 67.75±9.06 0.79±1.78 s MAP（mmHg，x± ） 93.4±6.3 7.7±9.8 102.7±7.0 2.4±1.3 s x± ） 6.47±0.90 0.88±1.31 4.99±1.06 2.63±1.58 PBG（mmol/l，FBG（mmol/l，s x± ） 11.30±3.62 3.81±3.03 9.90±3.25 5.69±5.11 s HbA1c(%，x± ) 6.65±0.46 1.08±0.87 5.87±0.58 1.98±1.00 s HOMR-β（，x± ） 65.54±30.62 11.34±25.68 62.73±54.57 16.85±61.27 s HOMR-IR（，x± ） 2.67±1.60 0.54±1.41 2.03±1.18 0.78±0.83 s△I30/△G30（x± ） 5.67±3.87 1.61±2.63 4.91±4.91 2.31±3.97 s TG（mmol/l，x± ） 1.65±0.88 0.99±2.38 2.35±1.26 0.84±3.25 s x± ） 4.88±0.81 0.21±0.86 4.97±1.04 0.53±1.06 TC（mmol/l，s x± ） 1.41±0.36 0.00±0.26 1.31±0.31 0.16±0.76 LDL（mmol/l，HDL（mmol/l，s x± ） 2.72±0.72 0.24±1.06 2.60±0.99 0.01±1.11 s

2.2 治疗前后两组患者血清GLP-1 水平变化的情况

与治疗前相比，治疗后西格列汀组患者进行OGTT 的第0 min 及第120 min 血清GLP-1 的水平均较高，P＜0.05。治疗前后，瑞格列奈组患者进行OGTT 的第0 min 及第120 min 血清GLP-1 的水平相比，P＞0.05。治疗后，西格列汀组患者进行OGTT 的第0 min 及第120 min 血清GLP-1的水平均高于瑞格列奈组患者，P＜0.05。详见表3。

表3 治疗前后两组患者血清GLP-1 水平变化的情况(mol/L，± s )

表3 治疗前后两组患者血清GLP-1 水平变化的情况(mol/L，± s )

进行OGTT 的第120 min 血清GLP-1的水平西格列汀组（n=46）116.44±21.22 134.72±21.63 134.27±21.5 154.7±24.13瑞格列奈组（n=44）119.15±21.95 135.72±26.22 117.36±15.25 123.2±19.35 P 值 0.674 0.888 0.031 0.001组别治疗前 治疗后进行OGTT 的第0 min 血清GLP-1 的水平进行OGTT 的120 min 血清GLP-1 的水平进行OGTT 的第0 min 血清GLP-1 的水平

2.3 治疗后两组患者不良反应的发生情况

治疗后，在西格列汀组患者中，有3 例患者出现轻度的腹胀及食欲下降，有1 例患者出现轻度的头晕；在瑞格列奈组患者中，有3 例患者出现轻微的低血糖症状（饥饿感、乏力等），这3 例患者血糖的水平均大于3.9 mmol/L，并在进食后症状均缓解；两组患者均未发生严重的低血糖症状、胃肠道反应、肝肾功能损害等不良反应。

3 讨论

2 型糖尿病是一种慢性代谢性疾病。此病主要是由于患者发生胰岛素抵抗或胰岛β 细胞功能缺陷，导致其胰岛素分泌不足所致。有研究资料显示，肠促胰岛素的分泌异常是导致糖尿病发病的主要原因之一[3]。西格列汀是一种肠促胰岛素类降糖药物。为2 型糖尿病患者使用此药进行治疗，可抑制其血清GLP-1 的降解，使其血糖的水平以葡萄糖依赖性的方式降低。此外，为2 型糖尿病患者使用此药进行治疗后其低血糖的发生率较低。国外的诸多研究已经证明，用西格列汀治疗2 型糖尿病的效果确切，且具有较高的安全性[4-5]。有研究资料显示，西格列汀具有改善胰岛β 细胞分泌功能的作用[6]。瑞格列奈是临床上常用的口服降糖药物之一，是一种格列奈类促泌剂，是世界上首个餐时血糖调节剂，被称为“膳食葡萄糖调节剂”。有研究资料显示，单用瑞格列奈或将此药与其他降糖药物联用治疗糖尿病的效果较好，且安全性较高。瑞格列奈与胰岛素受体可快速结合、快速解离，并以葡萄糖依赖性的方式调节胰岛素的分泌。有离体动物试验证明，瑞格列奈在3.0 ～10.0 mmol/L 的血糖浓度下可提高胰岛素的释放功能。此药主要的代谢产物几乎不具有降糖作用。与用其他降糖药相比，为2 型糖尿病患者使用瑞格列奈进行治疗后其发生高胰岛素血症及低血糖的风险较低。瑞格列奈不会对胰岛β 细胞产生过度刺激，可起到保护胰岛功能的作用[7-8]。此外，瑞格列奈可在人体内模仿生理性胰岛素的分泌。为2 型糖尿病患者使用此药进而治疗，可明显改善其胰岛的功能，进而可降低其餐后血糖的水平及全天血糖波动的幅度[9]。有最新研究发现，二甲双胍可促进人体内GLP-1 的分泌，还可增加GLP-1 的敏感性。这可能与人体内过氧化物酶体增殖物激活受体α 的功能有关[10-11]。有研究资料显示，格列奈类药物可激活过氧化物酶体增殖物激活受体γ，进而可促进胰岛素的分泌及改善胰岛素的敏感性[12]。本次研究的结果显示，与治疗前相比，治疗后两组患者FBG 的水平、PBG 的水平及HBA1c 的水平均下降，其中瑞格列奈组患者FPG 的水平及HBA1c 的水平下降更为明显，P＜0.05。从这一研究结果可以看出，西格列汀和瑞格列奈均具改善胰岛素早相分泌的作用。与治疗前相比，治疗后西格列汀组患者体重及MAP 均较低，其进行OGTT 的第0 min 及第120 min 血清GLP-1 的水平均较高，P＜0.05。治疗前后，瑞格列奈组患者的体重、MAP、进行OGTT 的第0 min 及第120 min 血清GLP-1 的水平相比，P＞0.05。笔者认为，西格列汀组患者的体重及MAP 出现下降可能与其血清GLP-1的水平升高有关。GLP-1 具有延缓患者胃排空的速度、增加其饱腹感的作用[13]。因此，患者血清GLP-1 的水平升高，可抑制其能量的摄入，进而可减少其体重。此外，患者血清GLP-1 的水平升高，还可抑制其水钠的摄入，促进其尿钠的排出，进而可降低其血压的水平[14]。西格列汀在提高人体内GLP-1 水平的同时，可促进胰岛素的早相分泌，抑制胰岛B 细胞的凋亡，促进胰岛B 细胞的新生及增殖，进而可改善胰岛的功能[15]。治疗后，与西格列汀组患者相比，瑞格列奈组患者中出现饱腹症状的患者较少，出现低血糖症状的患者较多。两组患者均未出现严重的不良反应。这一研究结果与余亚信等[16]及陈军等[17]的研究结果基本一致。可以看出，与用瑞格列奈相比，用西格列汀治疗2 型糖尿病，治疗期间患者更易出现食欲下降。因此，用西格列汀治疗2 型糖尿病有助于患者控制体重。

综上所述，与用瑞格列奈相比，用西格列汀治疗2 型糖尿病后患者的体重及血压更为理想，但其血糖水平降低的幅度较小。使用瑞格列奈进行治疗前后患者血清GLP-1的水平无明显变化。使用西格列汀进行治疗后患者血清GLP-1 的水平升高。