用血栓弹力图检查评估舒血宁注射液对2型糖尿病患者凝血功能影响的效果

李 然，苏静雅，薛 莹，张克勤

（同济大学医学院，同济大学附属同济医院内分泌与代谢病科，上海 200065）

2 型糖尿病（Type 2 diabetes mellitus，T2DM）是糖尿病最常见的一种类型，近年来在全球范围内的发病率逐年升高。T2DM 患者易并发大血管病变[1]。有报道称，凝血因素参与了T2DM 患者并发心血管疾病的过程，并在其中发挥着重要作用[2-3]。Dayer 等[4]研究发现，T2DM 患者的血液多呈高凝状态。T2DM 患者血浆中血小板的病理性活化及聚集能力会显著增强，导致血液呈高凝状态，易引起血栓性疾病[5]。近年来随着T2DM 患者心脑血管并发症发生率的升高，采取一种简便、快捷、准确的凝血功能检测方法检测T2DM 患者的凝血功能成为临床上关注的焦点。过去临床上常用的凝血- 抗凝血指标、纤溶- 抗纤溶指标仅能反映患者凝血系统和纤溶系统功能的某一方面，无法进行全面、整体的评估。血栓弹力图（Thromboelastography，TEG）检查是一种依据全血中凝血块的物理特性来分析凝血系统与纤溶系统功能的检查方法。该方法能够全面、整体地评估患者凝血系统和纤溶系统的功能，准确、动态地反映患者凝血过程的全貌，且具有操作简便、成本低、重复性好等优点[6]。舒血宁注射液是一种中药注射液，其主要成分是银杏叶提取物。银杏叶作为天然的专一性血小板活化因子（Platelet activating factor，PAF）拮抗剂，具有增强超氧化物歧化酶（Superoxide dismutase，SOD）的活性、清除自由基、抗血小板聚集、抗微血栓形成等药理作用。目前舒血宁注射液已被临床上广泛应用于T2DM 合并心脑血管疾病患者的治疗中，但尚无研究全面评估舒血宁注射液对T2DM患者凝血功能的影响[3]。本文主要是探讨用TEG 检查评估舒血宁注射液对T2DM 患者凝血功能影响的效果。

1 资料与方法

1.1 基线资料

选择我院2013 年11 月至2014 年3 月期间收治的48例T2DM 患者与同期在我院进行体检的30 例健康人作为研究对象。这48 例T2DM 患者的纳入标准是：病情符合2010年美国糖尿病协会（American Diabetes Association，ADA）制定的T2DM 的诊断标准[7]；有使用舒血宁进行治疗的适应证（如合并有冠心病、心绞痛、脑梗死、脑血管痉挛等）；入院后使用口服类降糖药（如二甲双胍）、调脂药（如阿托伐他汀）、抗凝药物（如华法林）、抗血小板聚集药物（如阿司匹林、氯吡格雷）等进行维持治疗的方法与门诊用药方案相同，仅在胰岛素治疗方面有所改变；病历资料完整且认知功能正常；了解本研究方案，并签署了自愿参与本研究的知情同意书。其排除标准是：处于妊娠期或哺乳期；年龄＜18 岁或＞90 岁；存在严重的心力衰竭（纽约心脏病协会心功能分级为Ⅳ级）；合并有恶性肿瘤、严重的肾功能衰竭（需要接受维持性血液透析或腹膜透析）或肝功能不全（血清谷丙转氨酶、谷草转氨酶的水平超出正常上限的3倍或3 倍以上）；合并有血液系统疾病（如白血病、凝血因子缺乏性疾病、血小板减少症等）；存在明确的出血倾向或风险（如有多次脑出血病史）；对舒血宁过敏或对使用此药进行治疗存在禁忌证。将其中48 例T2DM 患者设为T2DM组，将其中30 例健康人设为对照组。在对照组中，有男17例，女13 例；其平均年龄为（60.31±2.50）岁，平均体质指数（body mass index，BMI）为（22.80±1.76）。在T2DM组中，有男25 例，女23 例；其平均年龄为（62.47±1.89）岁，平均BMI 为（23.24±1.54）；其中，合并有高血压、冠心病的患者分别有22 例、15 例，有脑梗死病史的患者有8 例。两组研究对象的年龄、性别及BMI 相比，差异无统计学意义（P＞0.05）。详见表1。本研究符合本地区负责人体试验的委员会制订的伦理学标准，且已通过伦理委员会的批准。

表1 两组研究对象一般资料的比较

1.2 方法

对T2DM 组患者进行常规降血糖治疗（使用口服类降糖药和胰岛素），对合并有高血压的患者进行降血压治疗，对合并有冠心病或脑血管疾病的患者进行抗凝、抗血小板聚集、调脂等治疗。在此基础上，用舒血宁注射液（生产厂家：河北神威药业有限公司；批准文号：国药准字Z13071320；规格：5 mL/ 支）对其进行治疗。此药的用法是：静脉滴注，每次用药20 mL（用250 mL 的生理盐水稀释），每天用药1 次，共用药10 d。对两组研究对象均进行TEG 检查（在对照组健康人体检时对其进行TEG 检查，在T2DM 组患者治疗前及治疗后分别对其进行TEG 检查）、血常规检查及常规凝血四项检查。对其进行TEG 检查的方法是：采集其清晨空腹状态下的静脉血，将血液标本置于含有枸橼酸钠的抗凝试管中，在2 h 内检测完毕，检测仪器为TEG 5000 Hemostasis System 及其配套系统，检测方法为全血复钙法。

1.3 观察指标

采用相关性分析法分析TEG 指标与常规凝血功能指标及血小板计数（platelet，PLT）的相关性。TEG 指标包括R值（凝血反应时间）、K 值（血凝块形成时间）、α 角（弹力图最大切角，反映血凝块聚合的速率）、MA 值（最大振幅）、CI 值（凝血综合指数）。常规凝血功能指标包括活化部分凝血活酶时间（activated partial thromboplastin time，APTT）、凝血酶原时间（prothrombin time，PT）、凝血酶时间（thrombin Time，TT）和血浆纤维蛋白原（fibrinogen，Fib）的水平。比较治疗前后T2DM 组患者与对照组健康人的TEG 指标。比较治疗前后T2DM 组患者的TEG 指标。

1.4 统计学方法

用SPSS 21.0 软件处理本研究中的数据，计数资料用%表示，用χ² 检验；对计量资料进行正态性检验，符合正态分布的计量资料用±s表示，用t检验；非正态分布的计量资料用中位数（四分位数间距）表示，采用非参数检验；对各项TEG 指标（R值、K 值、α 角、MA 值、CI 值）进行Wilcoxon 秩和检验，并将各项TEG 指标分别与常规凝血功能指标（APTT、PT、TT、血浆Fib 的水平）、PLT 计数进行相关性分析，P＜0.05 表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 TEG 指标与常规凝血功能指标及PLT 计数的相关性

通过对TEG 指标与常规凝血功能指标及PLT 计数进行相关性分析可知，TEG 的R值与血浆Fib 的水平呈显著负相关，与APTT、TT、PLT 计数无相关性；TEG 的K 值与血浆Fib 的水平呈显著负相关，与PT、APTT、TT、PLT 计数无相关性；TEG 的α 角与血浆Fib 的水平呈显著正相关，与PT、APTT、TT、PLT 计数无相关性；TEG 的MA 值与血浆Fib 的水平、PLT 计数呈显著正相关，与PT、APTT、TT 无相关性；TEG 的CI 值与血浆Fib 的水平呈显著正相关，与PT、APTT、TT、PLT 计数无相关性。详见表1-6。

表2 TEG 的R 值与APTT、TT、血浆Fib 的水平及PLT 计数的相关性

表3 TEG 的K 值与PT、APTT、TT、血浆Fib 的水平及PLT计数的相关性

表4 TEG 的α 角与PT、APTT、TT、血浆Fib 的水平及PLT计数的相关性

表5 TEG 的MA 值与PT、APTT、TT、血浆Fib 的水平及PLT计数的相关性

表6 TEG 的CI 值与PT、APTT、TT、血浆Fib 的水平及PLT计数的相关性

2.2 治疗前T2DM 组患者与对照组健康人TEG 指标的比较

治 疗 前，T2DM 组 患 者TEG 的 平 均R值、K 值、α 角、MA 值、CI 值 分 别 为（4.588±0.876）min、（1.2 3 2±0.1 6 7）m i n、（7 0.0 5 2±4.8 0 6） °、（68.454±5.280）mm、（2.444±1.325）； 对 照 组 健康 人TEG 的 平 均R值、K 值、α 角、MA 值、CI 值分 别 为（6.157±0.464）min、（2.014±0.282）min、（62.984±3.102）°、（61.367±3.310）mm、（0.640±0.257）。治疗前T2DM 组患者TEG 的R值、K 值均小于对照组健康人，TEG 的α 角、MA 值、CI 值均大于对照组健康人，差异有统计学意义（P＜0.05）。详见表7。

表7 治疗前T2DM 组患者与对照组健康人TEG 指标的比较（± s ）

表7 治疗前T2DM 组患者与对照组健康人TEG 指标的比较（± s ）

组别 R 值（min） K 值（min） α 角（°） MA 值（mm） CI 值T2DM 组（n=48） 4.588±0.876 1.232±0.167 70.052±4.806 68.454±5.280 2.444±1.325对照组（n=30） 6.157±0.464 2.014±0.282 62.984±3.102 61.367±3.310 0.640±0.257 P 值 0.001 0.006 0.004 0.003 0.002

2.3 治疗前后T2DM 组患者TEG 指标的比较（± s ）

治 疗 前，T2DM 组 患 者TEG 的 平 均R值、K 值、α 角、MA 值、CI 值 分 别 为（4.588±0.876）min、（1.2 3 2±0.1 6 7）m i n、（7 0.0 5 2±4.8 0 6） °、（68.454±5.280）mm、（2.444±1.325）。 治 疗 后，T2DM组 患 者TEG 的 平 均R值、K 值、α 角、MA 值、CI 值分 别 为（4.875±1.120）min、（1.463±0.412）min、（66.273±4.910）°、（65.831±5.099）mm、（1.400±0.557）。治疗后，T2DM 组患者TEG 的R值、K 值均大于治疗前，TEG 的α 角、MA 值、CI 值均小于治疗前，差异有统计学意义（P＜0.05）。详见表8。

表8 治疗前后T2DM 组患者TEG 指标的比较（± s ）

表8 治疗前后T2DM 组患者TEG 指标的比较（± s ）

时间 R 值（min） K 值（min） α 角（°） MA 值（mm） CI 值治疗前（n=48） 4.588±0.876 1.232±0.167 70.052±4.806 68.454±5.280 2.444±1.325治疗后（n=48） 4.875±1.120 1.463±0.412 66.273±4.910 65.831±5.099 1.400±0.557 P 值 0.03 0.021 0.015 0.012 0.006

2.4 治疗后T2DM 组患者与对照组健康人TEG 指标的比较

治 疗 后，T2DM 组 患 者TEG 的 平 均R值、K 值、α 角、MA 值、CI 值 分 别 为（4.875±1.120）min、（1.4 6 3±0.4 1 2）m i n、（6 6.2 7 3±4.9 1 0） °、（65.831±5.099）mm、（1.400±0.557）； 对 照 组 健康 人TEG 的 平 均R值、K 值、α 角、MA 值、CI 值分 别 为（6.157±0.464）min、（2.014±0.282）min、（62.984±3.102）°、（61.367±3.310）mm、（0.640±0.257）。治疗后T2DM 组患者TEG 的R值、K 值均小于对照组健康人，TEG 的α 角、MA 值、CI 值均大于对照组健康人，差异有统计学意义（P＜0.05）。详见表9。

表9 治疗后T2DM 组患者与对照组健康人TEG 指标的比较（± s ）

表9 治疗后T2DM 组患者与对照组健康人TEG 指标的比较（± s ）

组别 R 值（min） K 值（min） α 角（°） MA 值（mm） CI 值T2DM 组（n=48） 4.875±1.120 1.463±0.412 66.273±4.910 65.831±5.099 1.400±0.557对照组（n=30） 6.157±0.464 2.014±0.282 62.984±3.102 61.367±3.310 0.640±0.257 P 值 0.013 0.021 0.009 0.014 0.020

3 讨论

T2DM 是引起动脉粥样硬化及血栓形成的高危因素。T2DM 患者冠心病及外周血管病变的发生率比健康人高2 ～7 倍8]。有研究指出，T2DM 患者血浆中PLT 的黏着、聚集能力会明显增强，这可能与高血糖状态促进P- 选择素的表达有关[9-10]。机体在处于高血糖的状态时，PLT 表面的蛋白质会发生糖化，从而可降低细胞膜的流动性，导致PLT的聚集能力增强[7]。此外，胰岛素抵抗也被证实是导致PLT聚集能力增强的重要因素（胰岛素抵抗可能通过影响一氧化氮与前列环素的相互作用而使PLT 的聚集能力增强）。本研究的结果显示，治疗前T2DM 组患者TEG 的R值、K 值均小于对照组健康人，TEG 的α 角、MA 值、CI 值均大于对照组健康人，差异有统计学意义（P＜0.05）。这说明，T2DM 患者的血液多呈高凝状态。对T2DM 患者的凝血功能进行检查对防治其心脑血管并发症具有积极的意义。TEG检查是由德国学者哈勒特提出的一种检查方法，主要用于监测患者凝血功能的动态变化。对患者进行TEG 检查对血样无特殊要求，使用全血和血浆均可，能够全面、准确地评估患者凝血系统和纤溶系统的功能，且操作简便，耗时较短。李阳华等[11]研究指出，进行TEG 检查在评估抗血小板聚集治疗的疗效及预测缺血事件方面具有独特的优势。临床实践证实，舒血宁注射液对急性脑梗死、冠心病、心绞痛等心脑血管疾病均有确切的疗效，它也是临床上治疗T2DM 合并心脑血管疾病的常用药[12]。有研究指出，舒血宁注射液中的银杏叶提取物（如银杏总黄酮醇苷、银杏叶内酯）可干扰内源性及外源性凝血因子的活性，抑制Fib的生成及凝血酶原向凝血酶的转变，进而可起到抗凝的作用[13]。另外，舒血宁注射液中的银杏内酯B 可有效地阻断PAF 受体，抑制PAF 的活性，进而可起到抗血小板聚集的作用[14]。

综上所述，T2DM 患者的血液呈高凝状态，用舒血宁注射液对其进行治疗可改善其血液高凝的状态，但难以彻底纠正。用TEG 检查评估舒血宁注射液对T2DM 患者凝血功能影响的效果显著，能有效地反映治疗前后患者凝血功能的变化，评估舒血宁注射液的疗效，且能为患者抗凝方案的制定提供参考依据。本研究中部分T2DM 患者在使用舒血宁注射液的同时服用阿司匹林、氯吡格雷等抗血小板聚集药物，可能对研究结果造成一定干扰，在今后的研究中将进一步排除此类药物的影响，以获得更加真实可靠的数据及研究结果。