邻苯二甲酸二烷基酯的高选择性单水解

武 琦，赵 漫，刘梅香，邓淑蕾，张双龙，刘 铭，石建军*

（1.海南师范大学 化学与化工学院，海南省水环境污染治理与资源化重点实验室，海南 海口 571158；2.高邮市卫星卷烟材料有限公司博士后工作站，江苏 扬州 225600）

邻苯二甲酸单甲酯在有机化学合成中是非常重要的中间体，在药物和天然产物的合成中起着重要的作用。此类半酯价格昂贵，合成也很复杂。传统合成此类半酯有三种方法，分别为酶促反应[1-2]、酸酐开环反应[3-4]和传统皂化反应[4-6]。酶促反应的反应条件苛刻、反应时间长、反应活性低且酶的选择性是随机的，不能得到结构稳定的产物；酸酐开环反应的副产物较多，使得半酯产率较低，反应条件也很苛刻[7]；传统皂化反应产物混合物较为复杂，难以分离，包含了未反应完的二酯、两个酯间被水解的二酸以及少量的低产率半酯。Niwayama 课题组基于共溶剂THF、DMSO 和CH3CN 研究半酯的制备，该方法制备半酯反应时间短，产率高，产物易于分离，极大地改善了水解反应的条件，对于疏水性较强的对称二酯的单水解反应研究具有重要意义[8-11]。本研究进一步探索了不同共溶剂（THF、DMSO、CH3CN）体系以及不同的碱（KOH、NaOH、LiOH、CsOH）和用量对邻苯二甲酸二甲酯单水解的影响。为了探索疏水性对单水解反应的影响，进而研究了邻苯二甲酸二酯衍生物的高选择性单水解。本研究为合成半酯提供了新思路。

1 材料与方法

1.1 实验仪器

Yanaco MP-500D 微熔点仪，柳本（北京）检测仪器贸易有限公司；Varian Unity Plus 500 MHz 核磁共振仪，美国瓦里安公司；Jeol JNM-GSX 270 FT NMR 光谱仪，日本电子株式会社；BRUKER MALDI-TOF-MS 质谱仪，德国布鲁克公司。

1.2 实验方法

将1.2 mmol邻苯二甲酸二酯衍生物溶于一定量的THF、CH3CN或DMSO中，并加入一定量的水。反应混合物浸入冰水浴中，冷却到0 ℃，并逐滴加入一定量的碱溶液，不断搅拌。用TLC监视直到薄层色谱板上二酯的点消失，反应完全。然后用1.0 mol/L盐酸溶液进行酸化，用NaCl饱和反应混合液，用乙酸乙酯或二氯甲烷萃取3至4次后，用无水Na2SO4干燥。所得产物经硅胶柱分离纯化得到半酯，其反应过程如图1所示。

图1 邻苯二甲酸二酯衍生物的选择性单水解Figure 1 Selective monohydrolysis of dimethyl phthalate derivatives

Half ester 1. 白色固体，1H NMR (500 MHz，CDCl3):δ = 3.93 (3H，s)，7.59 (2H，m)，7.69 (1H，d，J= 7.8 Hz)，7.93(1H，d，J=8.0 Hz)；13C NMR(125 MHz，CDCl3):δ=53.03，128.87，130.00，130.11，131.04，132.44，133.40，168.82，172.23；mp 82～83 ℃.(lit. 82～84 ℃)；HRMS calcd for C9H9O4(M+H)+: 181.050 0，found:181.050 7。

Half ester 2.油，1H NMR (500 MHz，CDCl3)：δ=1.37(3H，t，J=7.0 Hz)，4.39(2H，q，J=7.3 Hz)，7.59(2H，m)，7.70 (1H，d，J= 7.0 Hz)，7.91 (1H，d，J= 7.5 Hz)；13C NMR (125 MHz，CDCl3):δ = 13.99，62.07，128.82，129.88，130.04，130.88，132.30，133.64，168.28，172.71；HRMS calcd for C10H11O4(M+H)+: 195.065 7，found:195.064 9。

Half ester 3.白色固体，1H NMR(500 MHz，CDCl3)：δ=1.35(6H，d，J=6.5 Hz)，5.28(1H，m)，7.57(2H，m)，7.68(1H，d，J=7.5 Hz)，7.90(1H，d，J=7.5 Hz)；13C NMR(125 MHz，CDCl3)：δ=21.67，69.83，128.90，129.94，130.66，130.78，132.32，134.05，167.77，172.73；mp 78～80 ℃. (lit.79～81.5 °C)；HRMS calcd for C11H13O4(M+H)+:209.081 3，found:209.080 5。

Half ester 4.油，1H NMR(500 MHz，CDCl3)：δ=1.00(3H，t，J=7.5 Hz)，1.77(2H，m)，4.29(2H，t，J=7.0 Hz)，7.59 (2H，m)，7.71 (1H，d，J= 7.0 Hz)，7.91 (1H，d，J= 7.2 Hz).13C NMR (125 MHz，CDCl3)：δ =10.55，21.87，67.73，128.87，129.89，130.08，130.89，132.31，133.66，168.35，172.83；HRMS calcd for C11H13O4(M+H)+:209.081 3，found:209.081 9。

Half ester 5.白色固体，1H NMR(500 MHz，CDCl3)：δ=0.99(6H，d，J=7.0 Hz)，2.05(1H，m)，4.11(2H，d，J=7.0 Hz)，7.59(2H，m)，7.72(1H，d，J=7.0 Hz)，7.91(1H，d，J=7.5 Hz)；13C NMR(125 MHz，CDCl3)：δ= 19.26，27.78，72.59，128.93，129.95，130.17，130.95，132.32，133.64，168.35，172.54；mp 77.8～78.2 ℃.(lit. 78～80 ℃). Anal calcd for C12H14O4: C，64.85；H，6.35，found: C，64.72；H，6.36；HRMS calcd for C12H15O4(M+H)+:223.097 0，found:223.097 7。

Half ester 6.白色固体，1H NMR(500 MHz，CDCl3)：δ=0.94(3H，t，J=7.5 Hz)，1.44(2H，m)，1.73(2H，m)，4.34 (2H，t，J= 6.5 Hz)，7.59 (2H，m)，7.70 (1H，d，J= 7.5 Hz)，7.91 (1H，d，J= 7.5 Hz)；13C NMR (75 MHz，CDCl3)：δ = 13.81，19.29，30.54，66.02，128.90，129.94，130.11，130.91，132.32，133.68，168.37，172.69；mp 73～74 ℃.(lit.73 ℃)；HRMS calcd for C12H15O4(M+H)+:223.097 0，found:223.096 5。

2 结果与讨论

邻苯二甲酸二甲酯的制备过程是基于对称二酯在碱性条件下的水解，其反应机理如图2[12]所示，邻苯二甲酸二甲酯与碱发生反应，首先碱进攻邻苯二甲酸二甲酯的一个酯基，将双键打开、氢氧根离子变为羟基后，接着进行下一步反应，重新组合变为羧基，生成对应的羧酸基团，将二酯变成半酯。根据邻苯二甲酸二甲酯水解反应机理，本研究探索了不同共溶剂体系对邻苯二甲酸二甲酯选择性单水解的影响和不同种类的碱及其用量对邻苯二甲酸二甲酯选择性单水解的影响。

图2 邻苯二甲酸二甲酯水解反应机理Figure 2 Hydrolysis reaction mechanism of dimethyl phthalate

2.1 共溶剂对邻苯二甲酸二甲酯单水解反应的影响

在反应温度为0 ℃的NaOH溶液中，选取三种共溶剂体系THF、DMSO、CH3CN，共溶剂与水的体积比为1∶10，对邻苯二甲酸二甲酯进行选择性单水解反应，通过反应时间和生成半酯的产率来确定共溶剂对单水解反应的影响，结果由表1所示。

由表1数据得出，在THF作为共溶剂的时候，反应3 h，水解产率为88%。当CH3CN作为共溶剂，在相同的反应时间内，与THF反应活性相差不大，产率为85%。所以CH3CN与THF具有相似的水解反应活性与选择性。以非质子性极性溶剂DMSO作为共溶剂时，反应40 min，以94%的高产率制备了半酯，相比其它两种共溶剂反应时间缩短，产率明显增高，说明DMSO 对单水解反应的选择性和反应活性最好。该结果与Ni⁃wayama课题组研究结果相似，即DMSO能够促进邻苯二甲酸二甲酯水解反应中间体的生成，极大地促进了半酯的生成[13]。

表1 不同共溶剂下邻苯二甲酸二甲酯的选择性单水解Table 1 Selective single hydrolysis of dimethyl phthalate under different co-solvent

2.2 不同种类的碱及其用量对水解反应的影响

在反应机理中，邻苯二甲酸二甲酯的酯基需要被碱进攻才能生成对应的中间体，碱溶液对水解反应有很重要的影响，所以本研究探讨了不同种类的碱及其用量对单水解反应的影响。此处利用表1 的结论，以DMSO 作为共溶剂探索碱溶液种类及其用量对单水解的影响。在0 ℃、DMSO 与水的体积比为1∶10的条件下，选取LiOH、NaOH、KOH 和CsOH 溶液及其用量分别为4、8、12 mL 对邻苯二甲酸二甲酯进行了单水解反应，其结果如表2所示。

由表2结果得出，在相同体积下，相比较LiOH、NaOH、CsOH，KOH的水解反应时间最短，用薄层色谱监控该反应在35 min 完成，产率高达90%，所以KOH 水解活性最高，在较短时间内高产率地制备了半酯。以DMSO 或KOH 溶液作为反应体系的条件下，增加碱溶液的用量由4 mL到8 mL，随着碱溶液的增多，半酯产率增高，这是因为碱溶液用量增加促进碱进攻邻苯二甲酸二甲酯的酯基，有利于水解反应的进行。继续增加碱的用量由8 mL到12 mL，发现产率下降，这是因为氢氧根进攻不具有选择性，当碱液用量继续增加时，两个相同的酯基都受到进攻的几率增加，相应的二酸产物增加，使半酯产率降低。因此在KOH溶液为8 mL时单水解反应活性最高。

2.3 增长碳链，增强疏水性对单水解反应的影响

在对称邻苯二甲酸二酯衍生物进行选择性反应时，氢氧根在水溶液中对溶于水的部分酯基进行进攻，而由于其不溶于有机溶剂，在有机溶剂中不发生反应。在有机共溶剂/碱溶液中对称二酯的一个酯基溶于有机溶剂中，当有机溶剂与碱溶液的比例达到一定程度以后，大量的二酯和水开始运动形成了有序聚集体，另一个酯基基团会转化为羧酸盐离子，就可以形成胶束状凝聚体[14]（图3），其中疏水性的酯基基团会指向聚集体内部，成为胶束内核，而亲水性的COO–指向外部，凝聚体的形成会阻止另一个酯基基团在溶液中的进一步水解，从而对选择性单水解产生干扰。由该机理可知，对称邻苯二甲酸二酯衍生物酯间的疏水性是影响选择性的重要因素，本研究通过增长碳链以增强酯间疏水性来探讨疏水性增强的邻苯二甲酸二酯衍生物的选择性单水解。

图3 对称二酯单水解的潜在胶束中间体Figure 3 Potential micelle intermediates for single hydrolysis of symmetric diesters

增长邻苯二甲酸二酯衍生物碳链使其疏水性增强，选取不同共溶剂体系THF、DMSO、CH3CN，在反应活性最高的KOH（由3.2）溶液中于0 ℃下进行反应，讨论水解反应选择性，其结果如表3所示。。

表3 在不同共溶剂比例下邻苯二甲酸二乙酯的选择性单水解Table 3 Selective monohydrolysis of diethyl phthalate at different co-solvent ratios

由表3结果可知：以THF、DMSO、CH3CN作为共溶剂时，由于受到酯间疏水性增强的影响，邻苯二甲酸二乙酯的水解反应活性极大地降低。其中DMSO作为共溶剂（反应时间4 h，产率78%）优于THF与CH3CN。本实验采用增加共溶剂比例以改善疏水性对单水解反应的影响，当共溶剂DMSO、THF、CH3CN由4 mL（11%）增加到24 mL（60%）时，水解反应时间极大缩短，反应产率极大地提高。相较于ACN与THF，DMSO的反应活性与选择性是最高的，在DMSO/H2O为24 mL（60%）∶8 mL的条件下反应2 h，以93%的高产率制备了邻苯二甲酸二乙酯的半酯。因此与邻苯二甲酸二甲酯相比，邻苯二甲酸二乙酯疏水性增强，增加共溶剂的比例可以极大地缩短反应时间，提高半酯的产率，其中DMSO的改善效率最为明显。

在不同共溶剂比例下邻苯二甲酸二酯衍生物的选择性单水解如表4所示。由表4结果可知，与邻苯二甲酸二乙酯相同的共溶剂比例（24 mL（60%）∶8 mL）下，由于邻苯二甲酸二异丙酯的疏水性增强，产率相对于邻苯二甲酸二乙酯降低，反应时间也增长。继续增加共溶剂比例改善疏水性的影响，当共溶剂比例由24 mL（60%）∶8 mL增加到22 mL（65%）∶4 mL，CH3CN、THF对改善疏水性的效果不明显，反应时间长，制得半酯的产率低，而DMSO对改善疏水性效果最为明显。在DMSO和H2O的比例为22 mL（65%）∶4 mL下反应4 h，制得半酯的产率为81%，说明DMSO水解活性和反应选择性最高。

表4 在不同共溶剂比例下邻苯二甲酸二酯衍生物的选择性单水解Table 4 Selective monohydrolysis of dimethyl phthalate derivatives at different co-solvent ratios

邻苯二甲酸二丙酯和邻苯二甲酸二异丙酯有相同情况，疏水性增强，水解效果降低，DMSO对疏水性影响改善最好。但邻苯二甲酸二异丙酯比邻苯二甲酸二丙酯疏水性更强，所以在相同共溶剂比例（22 mL（65%）∶4 mL）下，邻苯二甲酸二丙酯反应时间为3.5 h时产率为85%，反应时间更短，产率更高。邻苯二甲酸二异丁酯比邻苯二甲酸二异丙酯和邻苯二甲酸二丙酯的疏水性更强，所以与两者在相同共溶剂比例（22 mL（65%）∶4 mL）条件下，共溶剂为THF、CH3CN时，邻苯二甲酸二异丁酯反应时间更长，制备的半酯产率更低，对水解反应的效果非常微弱。DMSO对水解反应效果依旧最高，但相较于邻苯二甲酸二异丙酯和邻苯二甲酸二丙酯，产率还是下降。继续增加共溶剂比例由22 mL（65%）∶4 mL到32 mL（76%）∶2 mL，CH3CN与THF依然反应时间长，效率低，而DMSO对疏水性的改善有了提高，在32 mL（76%）∶2 mL共溶剂比例条件下反应10 h产率为77%。邻苯二甲酸二丁酯与邻苯二甲酸二异丁酯情况类似，因为邻苯二甲酸二异丁酯比邻苯二甲酸二丁酯更疏水，所以邻苯二甲酸二丁酯比邻苯二甲酸二异丁酯反应时间更短，产率更高，在DMSO/H2O为32 mL（76%）∶2 mL条件下反应8 h，产率为81%。

3 结论

在反应温度为0 ℃、共溶剂/碱溶液体系下进行了邻苯二甲酸二烷基酯选择性的单水解反应，高产率地制备了半酯。该反应条件温和，反应时间短且产物易于分离，是对传统皂化反应的拓展与补充。选择了三种共溶剂DMSO、THF和CH3CN，研究其对邻苯二甲酸二甲酯单水解反应的影响，结果表明DMSO 对单水解反应的选择性和反应活性是最高的，反应40 min，以94%的产率制备了半酯。研究了不同碱溶液及用量对水解反应的影响，发现8 mL KOH比其他种类和用量的碱溶液对单水解反应的活性最高。在增长邻苯二甲酸二甲酯的衍生物碳链，增强其疏水性的条件下，邻苯二甲酸二乙酯在DMSO与水在24 mL（60%）∶8 mL下反应2 h，产率为93%，能够极大地改善单水解的选择性和反应活性。由丙基（正丙基，异丙基）到丁基（正丁基，异丁基）继续增长碳链，对称二酯疏水性增强。采用增加共溶剂比例的方式，CH3CN和THF对水解反应的改善很微弱而DMSO仍然具有很高的反应活性和选择性，能够在极短的时间内高产率地制备半酯。对于邻苯二甲酸二异丙酯，DMSO/H2O为22 mL（65%）∶4 mL下反应4 h，半酯的产率为81%。对于邻苯二甲酸二丙酯，DMSO/H2O 为22 mL（65%）∶4 mL 下反应3.5 h，制得半酯的产率为85%。对于邻苯二甲酸二异丁酯，DMSO/H2O为32 mL（76%）∶2 mL下反应10 h，制得半酯的产率较低为77%。对于邻苯二甲酸二丁酯，DMSO/H2O为32 mL（76%）∶2 mL下反应8 h，制得的半酯产率为81%。本研究高产率地制备了半酯，为合成领域提供了重要的研究方法，并且对未开发的半酯合成或以半酯作为中间体的反应具有重要的指导意义。