IgA肾病患者血浆FⅧ水平对不良预后的预测价值

孙景毅，赵 楠，潘红梅，张浩然

(沧州市中心医院 肾内二科，河北 沧州061000)

IgA肾病(IgAN)在原发性肾小球肾炎中发病率最高。其特征是肾小球沉积有大量IgA或以其为主的免疫球蛋白，同时伴有细胞外基质积聚和肾小球系膜细胞增殖[1]。在传统观念中，学界认为IgAN预后相对较好，一般呈缓慢进展。但随着对IgAN患者随访观察期的增加，众多报道显示不同患者的的临床结局具有很大的个体差异性。虽然多数患者病情较为稳定，但也有30%-40%左右的个体最终会恶化至终末期肾脏病(ESRD)[2]。相关研究显示，我国IgAN患者群体中，在20年内进展至终末期肾病的比例大约占36%[3]。因此，有必要进一步对IgAN患者进行早期的准确评估，以了解其预后并及时予以干预，从而最大限度控制其进展。生物标志物作为反映患者机体功能的重要指标，对预后判断也有一定价值。血浆凝血因子VⅢ(FⅧ)来自肝窦细胞，由肾小管、肾小球上皮细胞或血管内皮细胞合成。当机体存在内皮损伤或凝血状态异常时可出现FⅧ的水平升高。近来有报道发现，慢性肾脏病(CKD)患者的血浆FⅧ水平与肾功能下降及不良预后直接相关[4]，因此本研究试图分析在IgAN患者中血浆FⅧ水平与预后的联系，从而为临床诊治提供可靠依据，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料回顾性收集2017年4月至2018年5月就诊于沧州市中心医院的原发性IgAN患者共84例，其中男38例(45.23%)，女性46例(54.76%)，年龄25-47岁，平均(32.73±6.28)岁，血浆FⅧ水平为116.15-197.34%，平均(136.25±39.96)%。本研究符合《赫尔辛基宣言》相关规定，并通过医院伦理委员会批准。

1.2 纳入与排除标准纳入标准：(1)所有患者均接受病理活检，证实为原发性IgAN，表现为肾小球系膜区呈现弥漫性团块状或颗粒状的IgA或以其为主的免疫球蛋白沉积；(2)年龄>18岁；(3)基线资料完整，且签署知情同意书。排除标准：(1)合并肾脏淀粉样病变、过敏性紫癜性肾炎、狼疮肾炎或乙肝相关性肾炎等其他慢性疾病；(2)继发性IgAN；(3)合并严重糖尿病、高血压、肿瘤等其他全身疾病；(4)随访期<3年或随访资料不全。

1.3 方法

1.3.1基线资料收集 收集所有研究对象的临床资料，包括一般情况(年龄、性别、病史、体质指数、血压)、24 h尿蛋白量及血生化指标等。

1.3.2随访观察 所有研究对象均至少随访3年，不良预后发生的标准为进入ESRD或eGFR下降超过≥30%。ESRD定义为患者接受肾移植、腹膜透析、血液透析等肾脏替代疗法或eGFR<15 ml/(min·(1.73 m2)。其中eGFR的计算方法参照慢性肾脏病流行病学合作研究(CKD-EPI)公式[5]。

1.3.3病理检查 所有患者的肾组织切片由至少两位经验丰富的病理医生按照MEST-C新版牛津分型进行评估，其中包括新月体形成(C2占比≥25%，C1占比<25%，C0为无新月体)、节段性肾小球硬化或粘连的有/无(S0/S1)、系膜细胞增生(评分>0.5为M1，≤0.5为M0，)、毛细血管内皮细胞增多的有/无(E0/E1)、间质纤维化/肾小管萎缩程度(T2>50%，T1为25%-50%，T0<25%)[6]。

1.4 统计学处理选择SPSS19处理数据。利用Spearman相关法分析血浆FⅧ水平与临床指标的相关性。采用单因素Cox回归分析建立模型并计算风险比值(HR)，多因素Cox回归分析进行矫正，明确独立危险因素。采用ROC曲线分析检验不同指标的预测效能并进行比较。以P<0.05表示差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 血浆FⅧ水平与临床指标的关系血浆FⅧ水平与年龄、eGFR下降速率、尿蛋白定量、收缩压、血肌酐、血浆纤维蛋白原、血总胆固醇、血三酰甘油、D-二聚体等指标均呈正相关，见表1。

表1 血浆FⅧ水平与临床指标的关系

2.2 IgAN患者的不良预后发生及相关因素分析所有患者均至少随访3年，中位随访时间为38.19(36.32，40.56)个月，共10例患者(13.10%)发生不良预后。单因素Cox回归分析显示，FⅧ水平是IgAN患者进入终点事件的危险因素(HR=3.754，95%C/1.166-12.101，P=0.018)。进一步利用多因素Cox回归分析进行矫正，排除收缩压、尿蛋白、eGFR、间质纤维化/肾小管萎缩程度等因素后，血浆FⅧ水平仍是发生不良预后的独立危险因素，高FⅧ水平患者不良预后发生率是低FⅧ水平患者的4.126倍，见表2。

表2 IgAN患者的不良预后发生相关因素分析

2.3 IgAN患者不良预后的预测模型建立并比较根据独立危险因素进行了预测模型建立，通过ROC曲线进行差异性检验结果为，血浆FⅧ水平的AUC高于血肌酐和收缩压，但低于肾小管萎缩/间质纤维化程度；通过联合预测分析，结果显示血浆FⅧ水平与上述指标联合均可有效提高预测效能，其中联合肾小管萎缩/间质纤维化程度的AUC最高，见表3。

表3 IgAN患者不良预后的预测模型比较

3 讨论

IgAN最早于1986年由Berger等人提出，众所周知，其发生率明显高于其他肾小球疾病。但IgAN作为一种临床表现及病情预后均具有高度可变性的进展性疾病，及时且准确地识别高风险预后的个体仍存在相当难度挑战性。近年来已有研究证明通过高血压、肾功能、肾组织学检查及蛋白尿水平能够在IgAN病情判断、治疗指导以及预后评估方面发挥一定作用，但仍然存在患者的个体差异、检测方法的可重复性和相关指标的稳定性等问题，因此相关的预后预测指标仍然有待进一步探究[7]。

既往报道指出，每当血浆FⅧ水平提高2.9%，患者的eGFR将会下降1个单位，因此患者的肾功能下降可能与血浆FⅧ水平升高有关[8]。此外，也有学者研究发现，在慢性肾脏疾病中，CKD 5期的血浆FⅧ水平大于CKD 3期的患者，并且均大于正常对照组[9]。在既往研究中，结果显示血浆FⅧ水平的升高的过程与炎性因子的作用密切相关，炎性因子通过提高血小板活性并导致内皮细胞损伤，进一步引起凝血功能紊乱[10]。白细胞介素(IL)-6与肿瘤坏死因子(TNF)-α参与了这一过程，其中IL-6能够与与内皮细胞中的von Willebrand 因子(VWF)结合，刺激血浆FⅧ的生成，同时还能作用于肝窦细胞，促进FⅧ的转录活化[11]。而TNF-α则可以通过下调FⅧ的灭活因子蛋白C的表达，从而抑制FⅧ的失活，进而增强其活性[12]。

而在本次研究中，通过对长期随访的IgAN患者的临床资料进行回顾性分析，结果也显示血浆FⅧ水平与eGFR显著相关，此外，尿蛋白、血白蛋白、血浆纤维蛋白原、血总胆固醇、血三酰甘油等重要指标也与之密切相关，提示血浆FⅧ水平有潜力成为预示IgAN不良预后的指标。分析其中原因，既往已有报道指出，在lgAN患者中，系膜细胞的分化由于低糖基化IgA1的促进会异常升高，从而激活大量炎性因子，其中包括IL-6，因此IgAN患者中血IL-6水平较正常人群显著升高[13]。因此，血浆FⅧ水平也可能受其影响而异常升高。进一步，我们对IgAN患者不良预后的影响因素进行了单因素COX回归分析，结果显示血浆FⅧ水平是导致IgAN患者出现不良预后的危险因素，进一步通过多因素COX回归分析进行矫正，排除收缩压、尿蛋白、eGFR、间质纤维化/肾小管萎缩程度等因素后，血浆FⅧ水平仍是发生不良预后的独立危险因素，高FⅧ水平患者不良预后发生率是低FⅧ水平患者的4.241倍。此外，本研究还根据独立危险因素进行了预测模型建立，通过血浆FⅧ与其他因素进行联合预测，可以得到更准确的预测效能，能对既往可选择的预测指标发挥不可忽视的辅助作用。其中以血浆FⅧ与病理检查中间质纤维化/肾小管萎缩程度的联合预测模型最优。近来有研究结果显示，IgAN患者基底膜病变增厚处可出现α5链表达下降，并且在形态上出现断裂、空洞等，进而使基底膜出现脆弱的网状结构、双轨结构或分层结构，这不仅会加重间质血管损伤的病变严重程度，还会导致肾间质出现炎性细胞浸润[14]。而通过血浆FⅧ与间质纤维化/肾小管萎缩程度的联合判断，能够更加准确地分析IgAN患者的病理损害程度，从而及时有效地判断患者预后。

本研究仍具有一定的局限性，首先本次研究为针对病例资料的回顾性分析，部分指标不完善，且样本量相对较小，仅为单中心研究，因此可能存在一定偏倚。未来有必要纳入更多研究对象，进行前瞻性研究以取得更完善的临床指标从而证实结论，并扩大适用性。综上所述，在IgAN患者中，血浆FⅧ水平与临床指标密切相关，且高FⅧ水平是发生不良预后的独立危险因素，通过联合病理检查结果能够及时有效预测患者预后，对指导临床干预具有积极意义。