三七类口服制剂治疗急性脑梗死的网状Meta分析

解小龙，孟甜甜，李婷婷，杨芩瑜，李明轩，高 颖,

1.北京中医药大学东直门医院，北京 100700

2.北京中医药大学中医脑病研究院，北京 100700

脑梗死（cerebral Infarction）是最常见的卒中类型，占我国脑卒中的69.6%～70.8%[1-2]。急性脑梗死（acute cerebral infarction）一般指发病后2周内的脑梗死，因其具有发病急、进展快、预后差的特点，如未能及时治疗会严重损害神经功能，导致患者出现运动功能障碍甚至死亡，严重影响患者的身心健康和生活质量。

目前，国际上针对急性脑梗死的治疗仍然以血管再通（溶栓、血管内介入治疗）为主[3-4]，但由于受时间窗、费用及医疗水平等因素限制，实际受益人群仍然很少。三七具有散瘀止血、消肿定痛的作用，现代药理研究认为，三七可以减少缺血性卒中的梗死面积，具有抑制水肿、保护血脑屏障、减轻神经损伤、抑制相关炎症的作用[5]。目前常用三七类口服制剂主要包括血栓通胶囊（Xueshuantong Capsule，XC）、血塞通软胶囊（Xuesaitong Soft Capsule，XSC）、三七通舒胶囊（Sanqi Tongshu Capsule，STC）、复方血栓通胶囊（Compound Xueshuantong Capsule，CXC）等，近年来被广泛应用于急性脑梗死，并有大量临床试验证实其临床疗效及安全性。

目前虽有针对三七类口服制剂治疗急性脑梗死临床疗效的Meta分析[6-9]，但存在以下不足之处：①纳入的文献数量太少，样本量不足，临床异质性较大；②多比较三七类注射液与常规治疗之间的临床疗效，未比较口服制剂或将口服制剂笼统地归为一类进行比较；③只比较三七类口服制剂与常规治疗之间的疗效，未进行各三七类口服制剂之间的优势对比。这均有可能导致临床医师无法对三七类口服制剂的治疗效果做出判断，以致难以选择出治疗急性脑梗死的最佳方案。而网状Meta优势就在于其能将治疗同类疾病的不同干预措施进行定量化的统计分析，并对干预措施进行排序，从而给出最佳干预措施，因此，本研究采用网状Meta分析方法，对比各三七类口服制剂联合西医常规治疗在急性脑梗死的治疗中的有效性和安全性，为临床用药提供循证参考。

1 资料与方法

1.1 PROSPERO网上注册

撰写网状Meta计划书，登陆PROSPERO官网进行研究注册，并获得注册编号：CRD42020221673。

1.2 纳入标准

1.2.1 研究类型 限血栓通胶囊、复方血栓通胶囊、血塞通软胶囊、三七通舒胶囊4种三七类口服制剂治疗急性脑梗死的中、英文随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）的研究。

1.2.2 研究对象 经头颅CT/MRI确诊为急性脑梗死的患者，病程在2周以内，未合并严重的心、肝、肾、血液等其他系统疾病。性别、年龄、族别无限制。

1.2.3 干预措施 对照组采用西医常规治疗（conventional Western medicine，CWM）联合安慰剂或单用西医常规治疗，治疗组在西医常规治疗的基础上给予三七类口服制剂。治疗组和对照组西医常规治疗必须一致，疗程无限制。其中，西医常规治疗参照《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2014》[3]，包括静脉溶栓、血管内治疗、抗血小板、抗凝、降纤、扩容、改善脑循环、营养神经、调脂、降压、降糖、康复等。

1.2.4 结局指标 主要结局指标为临床总有效率；次要结局指标包括：①治疗后的神经功能缺损评分；②治疗后的日常生活能力评分；③不良反应。包含其中1项结局指标即可。

1.3 排除标准

①重复发表或数据重复的研究；②数据不完整或有严重错误的研究；③无法获取全文的研究；④研究对象合并严重并发症或其他疾病的研究；⑤干预措施中包括非西医常规治疗的研究，如其他治疗脑卒中的中药制剂、针灸等。

1.4 检索方法及策略

系统检索中国知网数据库（CNKI）、万方数据库、重庆维普中文科技期刊数据库（VIP）、中国生物医学文献数据库（SinoMed）、PubMed、Cochrane Library和Web of Science数据库。检索年限为建库到2021年03月。根据不同数据库情况，选择主题词与自由词检索。中文检索词为“脑梗死”“脑梗”“腔隙性脑梗”“腔梗”“脑栓塞”“脑血栓”“卒中”“中风”“脑缺血”“脑血管病”“血栓通胶囊”“复方血栓通胶囊”“血塞通软胶囊”“三七通舒胶囊”“随机对照试验”。英文检索词为“brain infarction”“cerebral infarction”“stoke”“brain embolism”“ischemic stroke”“cerebrovascular disorders”“Xueshuantong Capsule”“Compound Xueshuantong Capsule”“Xuesaitong Soft Capsule”“Sanqi Tongshu Capsule”“RCT”。

1.5 文献筛选与资料提取

将检索的文献题录导入NoteExpress 3.2文献管理系统中进行查重，首先排除重复文献。再由2位研究者根据已制定的纳入和排除标准，独立进行文献筛选和资料提取。对最终纳入文献进行资料提取，如有分歧，则通过讨论或咨询第3方确定。提取内容包括：①纳入研究的基本信息，如第一作者、发表年份等；②研究对象的基本特征，如治疗组和对照组的人数、性别组成、平均年龄、干预措施、疗程等；③本研究所关注的结局指标和结果测量数据；④偏倚风险评价的关键因素。

1.6 方法学评价

由2位研究者分别采用Cochrane协作网研发的“偏倚风险评估工具”[10]评价纳入研究的质量，内容包括：①随机分配方法；②分配隐藏；③对患者、实施人员实施盲法；④对结局评估者实施盲法；⑤结局数据的完整性；⑥选择性报告；⑦其他偏倚。每一项可被评为“低风险”“高风险”或“风险不确定”。研究者独立完成并交叉核对，如有分歧，则通过讨论或咨询第3方确定。

1.7 统计学分析

本研究应用Cochrane协作网提供的RevMan 5.3软件进行方法学评价。基于多变量框架下使用频率学进行网状Meta分析，应用STATA 16软件依据多元回归思想开发出的network与mvmeta 2个程序包进行统计分析[11-12]。（1）绘制证据网络图表明各干预措施之间的比较关系[13]，并根据各干预措施之间是否有闭合环，决定是否需要进行不一致性检测。（2）进行网状Meta分析，计量资料采用标准化均数差（standardized mean difference，SMD），计数资料采用比值比（odds ratio，OR），各效应量均采用95%可信区间（confidence interval，CI）表示，其中，OR的95% CI不跨过效应线1、SMD的95% CI不跨过效应线0，则提示P＜0.05，即差异具有统计学意义。计算得到各干预措施的累积排序概率曲线下面积（surface under the cumulative ranking，SUCRA）值，根据SUCRA值预测干预措施之间的疗效排序，值越接近100，说明干预措施越好。第（3）绘制“比较-校正”漏斗图识别是否存在小样本效应的证据。本研究严格按照系统评价和网状Meta分析优先报告条目（PRISMA extension for network Meta-analysis）进行报告[14]。

2 结果

2.1 文献检索结果

按照预先制定的检索策略，共检索相关文献864篇，通过查重、阅读题目和摘要后排除与本研究不符的文献640篇，初筛后符合标准的224篇文献下载全文，再经过阅读全文排除不符合纳排标准的文献195篇，最终纳入29篇文献，均为中文文献。见图1。

图1 文献筛选流程Fig.1 Flow chart of literature screening

2.2 纳入研究基本特征

共纳入29项研究，涉及5项干预措施，均为在中国进行的开放对照试验，且均为双臂RCT。共计2787例受试者，其中试验组1438例，对照组1349例。受试者的年龄范围为40～90岁，男女比例为1.30∶1，所有研究的基线均有可比性，见表1。

表1 纳入研究的基本特征Table 1 Basic information of included studies

2.3 纳入研究的偏倚风险评价

纳入的29项研究在随机分配方法中，11项研究[15-16,27-28,31,35,37,39,41-43]采用随机数字表法，1项研究[25]采用系统随机化法，1项研究[23]采用不平衡指数最小的分配原则，均评为“低风险”；1项研究[34]采用按接诊顺序随机，评为“高风险”，其余15项研究[17-22,24,26,29-30,32-33,36,38,40]未提及随机方案，均评为“风险不确定”；1项研究[37]报道未行分配隐藏，且为单盲，考虑结局可能因此受到影响，故评为“高风险”，其余28项研究[15-36,38-43]均未报告分配隐藏、盲法设置，均评为“风险不确定”；所有研究[15-43]数据完整，无报告选择性报告及其他偏倚，均评为“低风险”。见图2。

图2 纳入研究的偏倚风险评价Fig.2 Risk of bias graph of included studies

2.4 直接Meta分析

证据网络图中的圆点代表各种干预措施，圆点的大小代表各种干预措施最终纳入的总研究组数，两点间的线条代表2个干预措施之间存在直接比较，线条的粗细代表最终纳入研究的数量，对未相连的圆点须进行间接比较分析。

结果显示，各干预措施关系证据网络图均为以西医常规治疗为中心，呈现5个干预措施节点的星状结构，无闭合环，因此，无需进行不一致性检测。见图3。

图3 证据网络图Fig.3 Evidence network diagram

27项研究[15-22,24-40,42-43]报道了临床总有效率，总臂数共计54，患者共2577例，CWM＋STCvsCMC的研究数目最多（共15个），CWM的样本量最多（共1269例）。

19 项研究[15-18,20,22-23,25-27,30,32-33,36-37,40,42-43]报道了神经功能缺损评分，总臂数共计38，患者共1976例，CWM＋STCvsCMC的研究数目最多（共8个），CWM的样本量最多（共951例）。

10项研究[15-16,23,27,30,32,37,40,42-43]报道了日常生活能力评分，总臂数共计20，患者共1084例，CWM＋STCvsCMC和CWM＋CXCvsCMC的研究数目最多（各3个），CWM的样本量最多（共515例）。

2.5 网状Meta分析

2.5.1 临床总有效率 共27项研究[15-22,24-40,42-43]报道了三七类口服制剂治疗急性脑梗死的临床总有效率。其中，23项研究[15-18,21-22,24-26,28,30-40,42-43]参照全国第四届脑血管病学术会议上通过的《脑卒中患者临床神经功能缺损程度评分标准》[44]中的临床疗效评定分级标准作为疗效评定的依据；4项研究[19-20,27,29]参照《中药新药临床研究指导原则（试行）》[45]中的中医证候疗效判定作为疗效评定的依据。临床总有效率＝(痊愈例数＋显效/显著进步例数＋有效/进步/好转例数)/总例数。考虑到脑梗死分期特点、目前我国的医保政策及医生用药习惯，分为疗程≤15 d和＞15 d 2个亚组。见表2。

当疗程≤15 d时，与西医常规治疗相比，CWM＋CXC [OR＝3.16，95% CI（1.03，9.69），P＜0.05]、CWM＋XC [OR＝5.28，95% CI（1.89，14.77），P＜0.05] 和CWM＋STC [OR＝2.92，95% CI（1.05，8.15），P＜0.05] 均在提高急性脑梗死患者的临床总有效率方面差异具有统计学意义。4种口服制剂联合西医常规治疗两两比较发现，差异无统计学意义。

当疗程＞15 d时，与西医常规治疗相比，CWM＋CXC [OR＝4.10，95% CI（1.65，10.16），P＜0.05]、CWM＋XC [OR＝3.10，95% CI（1.00，9.67），P＜0.05]、CWM＋STC [OR＝3.00，95% CI（2.12，4.24），P＜0.05] 和CWM＋XSC [OR＝1.86，95% CI（1.01，3.43），P＜0.05] 均在提高急性脑梗死患者的临床总有效率方面差异具有统计学意义。4种口服制剂联合西医常规治疗两两比较发现，差异无统计学意义。

2.5.2 神经功能缺损评分 共19项[15-18,20,22-27,30,32-33,36-37,40,42-43]研究报道了三七类口服制剂治疗急性脑梗死的神经功能缺损评分。其中，12项研究[15-17,20,25-26,30,32,37,40,42-43]以美国国立卫生研究院卒中量表（national institutes of health stroke scale，NIHSS）为依据；7项[18,22-24,27,33,36]研究以全国第四届脑血管病学术会议上通过的《脑卒中患者临床神经功能缺损程度评分标准》为依据。根据疗程的不同，分为疗程≤15 d和＞15 d 2个亚组。见表2。

表2 三七类口服制剂治疗急性脑梗死的网状Meta分析结果Table 2 Results of network Meta-analysis of Panax notoginseng g oral preparations in treatment of acute cerebral infarction

当疗程≤15 d时，与西医常规治疗相比，CWM＋CXC [SMD＝-1.87，95% CI（-3.32，-0.41），P＜0.05] 和CWM＋XC [SMD＝-1.42，95% CI（-2.25，-0.58），P＜0.05] 在降低患者神经功能缺损评分方面差异均具有统计学意义。4种口服制剂联合西医常规治疗两两比较发现，与CWM＋XSC相比，CWM＋CXC [SMD＝-1.77，95% CI（-3.53，-0.00），P＜0.05] 和CWM＋XC [SMD＝-1.32，95% CI（-2.62，-0.01），P＜0.05] 在降低患者神经功能缺损评分方面差异具有统计学意义。

当疗程＞15 d时，与西医常规治疗相比，CWM＋XC [SMD＝-2.68，95% CI（-4.72，-0.64），P＜0.05]和CWM＋STC [SMD＝-1.45，95% CI（-2.28，-0.63），P＜0.05] 在降低患者神经功能缺损评分方面差异均具有统计学意义。4种口服制剂联合西医常规治疗两两比较发现，差异无统计学意义。

2.5.3 日常生活能力评分 共10项[15-16,23,27,30,32,37,40,42-43]研究报道了三七类口服制剂治疗急性脑梗死的日常生活能力评分。其中，9项研究[15-16,23,30,32,37,40,42-43]以Barthel指数（Barthel index，BI）为依据；1项研究[27]以脑卒中影响量表（stroke impact scale，SIS）为依据。与西医常规治疗相比，CWM＋STC [SMD＝1.77，95% CI（0.08，3.46），P＜0.05] 在提高急性脑梗死患者日常生活能力评分方面差异具有统计学意义。4种三七类口服制剂联合西医常规治疗两两比较发现，差异无统计学意义。见表2。

2.6 不良反应

纳入29项研究，18项研究[20-21,23-24,26,28-37,39-41]报道了不良反应发生情况。其中，8项[20-21,23-24,29,33,37,40]研究试验组和对照组均无不良反应发生，其余10项研究[26,28,30-32,34-36,39,41]共报道了45例不良反应，主要为CWM＋STCvsCWM和CWM＋CXCvsCWM。不良事件包括胃肠道反应，如恶心、呕吐、胃部不适、便秘、腹痛等；自主神经功能神经紊乱症状，如头晕、心悸；其他如皮疹、关节痛等。仅4项研究[31,35,36,39]提及针对不良反应的处理措施。见表3。

表3 不良反应发生情况Table 3 Incidences of adverse reactions

2.7 各结局指标治疗措施比较结果

根据各结局指标的SUCRA值，对各干预措施疗效进行排序，见图4。

图4 SUCRA图Fig.4 SUCRA ranking plots

在改善临床总有效率方面，当疗程≤15 d时排序为CWM＋XC（85.7%）＞CWM＋CXC（61.9%）＞CWM＋STC（57.2%）＞CWM＋XSC（43.3%）＞CWM（2.0%）；当疗程＞15 d时排序为CWM＋CXC（82.7%）＞CWM＋STC（66.1%）＞CWM＋XC（65.8%）＞CWM＋XSC（34.1%）＞CWM（1.3%）。

在降低神经功能缺损程度评分方面，当疗程≤15 d时排序为CWM＋CXC（88.8%）＞CWM＋XC（77.5%）＞CWM＋STC（51.1%）＞CWM＋XSC（20.3%）＞CWM（12.3%）；当疗程＞15 d时排序为CWM＋XC（93.9%）＞CWM＋STC（70.2%）＞CWM＋CXC（43.9%）＞CWM＋XSC（32.2%）＞CWM（9.8%）。

在提高日常生活能力评分方面，排序为CWM＋STC（70.1%）＞CWM＋XSC（68.6%）＞CWM＋XC（52.6%）＞CWM＋CXC（51.7%）＞CWM（7.0%）。

2.8 小样本效应评估

对所纳入研究的各结局指标进行比较-校正漏斗图的绘制，见图5，可以看出漏斗图较不对称，考虑研究间可能存在小样本效应或发表偏倚。

图5 比较-校正漏斗图Fig.5 Comparison-correction funnel plots

3 讨论

3.1 有效性评价

脑梗死是由于局部脑组织血液供应障碍，从而引起以神经功能缺损症状为主的一种疾病。缺血再灌注损伤是急性脑梗死重要的发病过程，通过能量供应障碍、钙超载、氧化应激反应、炎症反应和细胞凋亡等，持续造成神经血管单元缺血、缺氧性坏死[46]。

本研究应用网状Meta分析的方法，初步证实针对急性脑梗死，相较于单纯西医常规治疗，4种三七类口服制剂联合西医常规治疗在改善患者临床总有效率、降低神经功能缺损评分和提高日常生活能力评分方面均具有显著疗效，但4种制剂之间的差异并不显著。

通过间接比较4种三七类口服制剂的效果，为临床急性脑梗死的治疗提供新的思路和循证依据。本研究的结果显示，在提高临床总有效率方面，西医常规治疗联合使用复方血栓通胶囊效果最佳，当治疗疗程较短时，联合使用血栓通胶囊效果最佳；在降低神经功能缺损评分方面，因当疗程＞15 d和≤15 d时，分别仅纳入1项血栓通胶囊和复方血栓通胶囊的研究，考虑纳入文献数较少且文献质量不高，故可认为西医常规治疗联合使用三七通舒胶囊效果最佳，当治疗疗程较短时，联合使用血栓通胶囊效果最佳。在提高日常生活能力评分方面，西医常规治疗联合使用三七通舒胶囊效果最佳。综上，在急性脑梗死的治疗中，若治疗疗程较短时，可优先考虑选择血栓通胶囊；当治疗疗程较长时，可优先考虑选择复方血栓通胶囊或三七通舒胶囊。

血栓通胶囊和三七通舒胶囊均是以三七为原料提取制成的。其中，血栓通胶囊主要活性成分均是三七总皂苷。研究表明[47-48]，三七总皂苷具有清除自由基及抗氧化应激、抑制炎症因子、阻滞钙离子通道、改善微循环及能量代谢等作用，对脑梗死具有较好的治疗效果。

三七通舒胶囊的主要活性成分是三七三醇皂苷，是三七活血化瘀功能的物质基础，其主要通过阻断钙离子通道、抑制血小板聚集、增强纤溶系统活性等发挥对脑梗死的治疗作用[49]，又因其具有增加脑组织对缺血的耐受性，减少再发致死性缺血性脑损伤的作用[50]，考虑可能有益于脑梗死的二级预防，故疗程较长时可考虑使用三七通舒胶囊。

复方血栓通胶囊为中药复方制剂，现代研究表明[42-43]，其可通过抑制血小板聚集，提高纤维蛋白酶活性，从而减轻氧化应激反应对脑血管的损伤；通过降低血液黏稠度、调整血脂水平以及阻断钙离子通道促进脑神经的恢复。复方血栓通胶囊由三七、丹参、黄芪、玄参组成，其中三七、丹参活血化瘀，黄芪补气，玄参清热滋阴，全方共奏活血化瘀、益气养阴之效。中医学对于“中风”病的认识，多以“气虚为本，血瘀为标”为主，血瘀贯穿中风病的始终，气虚作为中风发病之本，积极的扶助正气治疗对疾病远期预后具有重要影响[51]，因此复方血栓通胶囊在疗程较长时使用可能会使患者获益。

三七类口服制剂可通过多靶点、多途径治疗急性脑梗死，起到改善脑部供血，修复神经功能，缩小梗死面积，改善临床预后等治疗效果，显示出了中医药的临床优势。

3.2 安全性评价

本研究所报告的不良反应均较轻，未对治疗造成影响，且尚无颅内出血等严重不良事件的报道，因此，可以认为三七类口服制剂治疗急性脑梗死的安全性较好。但因一部分试验未报道不良反应的发生情况，可能会对结果造成一定的影响，建议在今后的试验中规范对临床不良反应的报道以及加强对于试验药物安全性的监测，以便于对三七类中药制剂治疗急性脑梗死的安全性得出更为肯定的结果。

3.3 局限性及未来发展方向

本研究首次采用网状Meta分析方法比较4种三七类口服制剂治疗急性脑梗死的疗效差异，为三七类口服制剂治疗急性脑梗死的临床运用和疗效判断提供循证医学证据。然而本研究仍存在一定的局限性：①纳入的所有研究均为阳性结果，未见阴性结果，存在一定的发表偏倚。②所纳入研究的实施、发表均在中国，存在一定的地域及语言偏倚。③纳入的研究质量不高，多数研究未写明随机序列产生的方法，大部分研究均未报道随机隐藏、盲法设置，可能会影响结果的可靠性；④各研究间存在的异质性的潜在来源可能与各结局指标评定标准的不同、病情轻重、疗程长短及西医常规治疗中所使用的化学药种类不同有关。⑤缺乏不同中成药之间的直接对比研究，同时效应量的95% CI较宽，可能影响统计效能；⑥本研究的结局指标为替代指标，缺少与患者关系大、实用价值高的终点判定指标，如病死率或远期致残率。⑦纳入的研究中对不良事件的报道较少，安全性需进一步证实。

对今后的研究提示：①严格按照RCT的方法设计、实施和报告RCT的开展情况[52]；②关注三七类口服制剂联合西医常规治疗在急性脑梗死患者的生存率、远期致残率及相关不良反应等结局指标；③关注不同三七类口服制剂在急性脑梗死治疗中的应用及疗效差异，尝试开展多个三七类中成药进行直接比较的RCT；④尝试开展基于真实世界的三七类口服制剂疗效特点和优势人群的研究，以期为临床精准辨治及后续研究方向提供指导；⑤充分考虑中医药特点，将中医诊断标准，特别是病证分型纳入到研究的诊断标准中，以期获得更符合中医学领域的高质量研究[53]；⑥参照国际公认的SPIRIT声明，在试验开始实施之前进行方案的注册，通过注册后方可实施，同时应该严格按照CONSORT 声明对结局进行规范的报告[54-55]。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突