急性脑出血病人血清TNF-α、TGF-β1、ICAM-1水平与神经功能损伤及预后的相关性

龚 浩，郑 波，何 俊，林 斌，魏平波

急性脑出血是一种发病率较高的脑血管疾病，总体发病率为每年12/10万～15/10万，脑出血引起的急性占位效应，使脑组织造成破坏，且发病后的缺血、缺氧可增强炎症反应，进一步损伤脑组织，导致病人神经功能缺损，预后不良[1]。目前，临床对神经功能缺损的评估多依据美国国立卫生研究院卒中量表(National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS)及影像学检查，但NIHSS评分主观性较强，影像学检查又存在辐射损伤等缺点，如何高效、简单且安全地评估病人神经功能损伤情况，也是近年来研究的热点[2]。肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、转化生长因子-β(transforming growth factor-β，TGF-β)等炎性因子在脑出血病情进展中发挥重要作用，炎性因子可导致脑组织缺血缺氧情况进一步恶化，加速破坏脑组织，病人神经功能缺损也越严重[3]。另外，细胞间黏附分子-1(intercellular adhesion molecule-1，ICAM-1)是中枢神经系统中广泛表达的黏附分子，可介导白细胞的黏附及活化，参与炎症反应，在脑出血病人神经功能损伤的评估中也有一定作用[4]。基于此，本研究回顾性分析绵竹市人民医院106例急性脑出血病人的临床资料，以评估血清TNF-α、转化生长因子-β1(TGF-β1)及ICAM-1水平与病人神经功能缺损程度的相关性及与预后的关系。

1 资料与方法

1.1 一般资料 回顾性分析2018年1月—2020年2月绵竹市人民医院106例急性脑出血病人的临床资料。纳入标准：符合《中国脑出血诊治指南(2014)》[5]中的诊断标准且经头颅CT确诊；发病至入院时间≤24 h；年龄>18岁；基线资料、入院期间血清学检查、神经功能缺损评分、入院30 d内预后情况等临床资料完整。排除标准：脑梗死、外伤性脑出血、蛛网膜下隙出血、血管畸形致脑出血；入院3个月内使用免疫抑制剂、激素或抗感染药物治疗；伴恶性肿瘤、严重感染或急慢性炎症性疾病；既往精神神经疾病史。106例急性脑出血病人为病例组，男57例，女49例；年龄32～72(58.50±9.43)岁；发病至入院时间1～10(3.93±1.06)h。收集同期35名健康体检者作为健康对照组，男20名，女15名；年龄29～68(56.71±9.05)岁。病例组与健康对照组性别、年龄等一般资料比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。

1.2 方法 在急性脑出血病人入院后，采用NIHSS量表[6]评估病人神经功能缺损情况，并分为NIHSS评分≤7分组(轻度组)、8～14分组(中度组)、≥15分组(重度组)[7]。收集急性脑出血病人入院2 h内外周静脉血，健康对照组则采集体检当日空腹外周静脉血，采用放射免疫法(试剂盒由深圳晶美生物工程有限公司生产)检测血清TNF-α水平，采用酶联免疫分析法(试剂盒由北京北方生物技术研究所有限公司生产)检测血清TGF-β1及ICAM-1水平。在急性脑出血病人入院30 d时，利用格拉斯哥预后量表(Glasgow Outcome Score，GOS)评分[8]评估预后情况，分为GOS 1～3分组(预后不良组)、4～5分组(预后良好组)[9]。

2 结 果

2.1 不同神经功能缺损程度病人及健康对照组基线资料及血清TNF-α、TGF-β1、ICAM-1水平比较 106例急性脑出血病人中神经功能缺损轻度组33例，中度组42例，重度组31例。轻度组、中度组、重度组发病至入院时间比较差异无统计学意义(P>0.05)，4组性别、年龄比较差异均无统计学意义(P>0.05)。轻度组、中度组、重度组血清TNF-α、ICAM-1水平高于健康对照组(P<0.05)，且随着神经功能缺损程度的加重TNF-α、ICAM-1水平逐渐升高，差异均有统计学意义(P<0.05)；轻度组、中度组、重度组血清TGF-β1水平低于健康对照组(P<0.05)，且随着神经功能缺损程度的加重TGF-β1水平逐渐降低，差异均有统计学意义(P<0.05)。详见表1。

表1 4组基线资料及血清TNF-α、TGF-β1、ICAM-1水平比较

2.2 急性脑出血病人入院时血清TNF-α、TGF-β1、ICAM-1水平与神经功能缺损程度的相关性分析 经Pearson相关分析，发现急性脑出血病人入院时NIHSS评分与血清TNF-α、ICAM-1水平呈正相关(r=0.405，P<0.05；r=0.329，P<0.05)，与TGF-β1水平呈负相关(r=-0.334，P<0.05)。

2.3 不同预后病人入院时血清TNF-α、TGF-β1及ICAM-1水平比较 106例急性脑出血病人中，GOS 评分1～3分39例，4～5分67例。预后不良组入院时血清TNF-α、ICAM-1水平明显高于预后良好组(P<0.05)，TGF-β1则低于预后良好组(P<0.05)。详见表2。

2.4 入院时血清TNF-α、TGF-β1及ICAM-1水平对病人近期不良预后的预测价值分析 经ROC曲线分析，发现入院时血清TNF-α、TGF-β1及ICAM-1水平对病人近期不良预后均具有较高预测价值(P<0.05)，其截断值分别为105.37 pg/mL、16.84 ng/mL、557.32 ng/mL，且3项联合检测预测价值最高。详见表3、图1。

表3 入院时血清TNF-α、TGF-β1及ICAM-1水平对病人近期不良预后的预测价值分析

图1 入院时血清TNF-α、TGF-β1、ICAM-1及其联合检测诊断近期不良预后的ROC曲线

3 讨 论

细胞毒性水肿在脑出血后血肿周边水肿进展中发挥重要作用，血肿周边水肿是导致病人神经功能损伤进行性加剧的主要原因之一[10]。临床研究也发现，血肿可诱导大量细胞炎性因子表达，脑出血急性期血肿及周围组织的炎症反应是诱发细胞毒性水肿的关键因素之一，故炎症反应与急性脑出血病人神经功能损伤关系密切[11]。TNF-α主要由单核-巨噬细胞系统产生，可参与炎症反应及免疫应答，也是临床评估机体炎性水平的重要指标[12]。本研究也发现，不同神经功能缺损程度病人血清TNF-α水平比较，重度组>中度组>轻度组，且急性脑出血病人入院时NIHSS评分与血清TNF-α水平呈正相关。提示入院时TNF-α水平越高病人，神经功能损伤越严重。分析其原因可能与TNF-α等炎性因子的大量表达，使机体炎症反应增强，促使细胞毒性水肿加剧，使神经元损伤严重有关[13]。

TGF-β1是一种抗炎因子，主要由血小板及白细胞分泌，可抑制巨噬细胞及T淋巴细胞激活，减轻炎症反应[14]。近年来，有研究发现，TGF-β1可由小胶质细胞、星形胶质细胞及神经元表达，能通过抑制小胶质细胞反应等方式，发挥神经元保护作用[15]。本研究中，神经功能缺损程度不同病人血清TGF-β1比较，重度组<中度组<轻度组，且急性脑出血病人入院时NIHSS评分与血清TGF-β1呈负相关。提示入院时血清TGF-β1越低病人，神经功能缺损程度越严重。究其原因可能与脑出血早期神经缺损严重病人脑组织坏死也严重，TGF-β1发挥抗炎及神经元保护作用，而被大量消耗，造成血清TGF-β1水平减少有关[16]。

ICAM-1是一种黏附分子，在神经系统中广泛表达，可通过介导黏附反应，使白细胞黏附于血管内皮细胞，参与炎症反应[17]。临床研究也发现，在正常生理状态下，ICAM-1在血管内皮细胞表达水平较低，而在组织缺血缺氧或炎症反应增强时可大量表达[18]。本研究也发现，神经功能缺损程度不同者血清ICAM-1水平比较，重度组>中度组>轻度组，且急性脑出血病人入院时NIHSS评分与血清ICAM-1水平呈正相关。表明入院时ICAM-1水平越高病人神经功能损伤越严重。考虑该结果与缺血缺氧使ICAM-1表达增加，ICAM-1水平升高又增强炎症反应，使ICAM-1表达进一步增加，形成恶性循环，并造成脑组织损伤加剧有关[19]。

本研究还分析了入院时血清TNF-α、TGF-β1及ICAM-1水平与病人近期预后的关系，发现血清TNF-α、TGF-β1及ICAM-1水平对病人近期不良预后均具有较高预测价值，且联合检测预测价值最高。推测该结果由以下因素引起：TNF-α、TGF-β1及ICAM-1通过介导炎症反应，参与脑出血后血肿周边水肿进程，而继发性脑水肿是影响脑出血预后的关键因素之一，使得TNF-α、TGF-β1及ICAM-1与病人近期预后密切相关[20]。近年来的研究发现，TNF-α等炎性因子不仅能损伤星形胶质细胞，还能刺激核因子-κB(NF-κB)通路，使参与炎性反应的基因表达增加，加剧细胞毒性作用，加速脑水肿发生[21]。因此，入院时炎症水平较高者，可能刺激多种通路，使继发性脑水肿发生风险升高，而导致近期预后不良。且本研究入院时血清TNF-α、TGF-β1及ICAM-1诊断病人近期不良预后的截断值分别为105.37 pg/mL、16.84 ng/mL、557.32 ng/mL。

综上所述，血清TNF-α、TGF-β1及ICAM-1与急性脑出血病人神经功能损伤密切相关，且能辅助判断近期预后情况，在脑出血诊疗中发挥重要作用。