心可舒片联合美托洛尔对青年非器质性室性期前收缩病人神经肽Y及心率变异性的影响

冯彦景，李素方，殷智晔，李艳君

随着人们生活节奏加快，人们无论是身体还是精神及心理都承受着巨大压力。青年人作为社会的骨干力量，更不例外，面对赡养父母、抚养儿女等生活上及工作中激烈竞争，经常处于长期熬夜、过度疲劳及高度紧张的状态中，不仅容易出现焦虑、抑郁、情绪激动等情绪改变，使机体产生应激反应，而且容易导致人体外周血清中与情绪、神经调节相关的神经肽Y(neuropeptide Y，NPY)表达增高，使自主神经系统兴奋性改变[1]，最终机体内外环境失衡，其中最易受自主神经调节的心血管系统也随之发生紊乱，引起一系列交感神经张力过高的症状[2]，于心脏则表现为各种心律失常，最常见临床表现为室性期前收缩。心率变异性(heart rate variability，HRV)是能定量分析心脏自主神经活动的无创指标，其变化实质上可反映自主神经系统平衡协调关系[3]。众所周知，HRV降低会降低心脏迷走神经的活性，同时还会影响交感神经的活性[4]，交感神经活性升高易发生快速性心律失常，最常见心律失常之一为室性期前收缩。既往研究发现，心可舒片可改善冠心病室性期前收缩病人NPY及HRV水平，而心可舒片对青年非器质性室性期前收缩病人NPY及HRV的影响未见报道。本研究以青年非器质性室性期前收缩病人为研究对象，观察心可舒片联合美托洛尔对病人室性期前收缩发生次数、NPY以及HRV的影响。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取我院2016年6月—2018年6月收治的青年非器质性室性期前收缩病人60例，将病人随机分为对照组与观察组，各30例，并参照联合国和世界卫生组织对青年的年龄定义，两组入选病人年龄均在16～44岁。两组性别、年龄与病程等一般资料比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性，详见表1。

表1 两组一般资料比较

1.2 纳入标准 ①符合功能性室性期前收缩的临床诊断依据：非心脏病室性期前收缩；经心电图检查证实，并动态心电图检查提示24 h室性期前收缩次数为556～8 794次，24 h心率为55～97次/min。②符合焦虑西医诊断标准，且汉密尔顿焦虑量表(HAMA)≥14 分。③签署知情同意书者。

1.3 排除标准 ①经胸部X线片、超声心动图、生化检测等证实为冠心病、扩张型心肌病、风湿性心脏病、肺心病、心肌炎等器质性心脏病；②有甲状腺功能亢进、贫血、洋地黄中毒、电解质紊乱及发热、药物引起的心率和心律改变；③存在其他心律失常，如阵发性室上性心动过速、心房颤动、房室传导阻滞、病态窦房结综合征、窦性心动过缓等；④严重肝、肾功能不全；⑤入组前1个月有使用其他抗心律失常药物治疗；⑥严重低血压；⑦有认知功能障碍、精神病史及应用其他抗焦虑药物；⑧对本研究所用药品过敏者。

1.4 治疗方法 两组入院后均先完善各项检查，包括超声心动图、十二导联心电图、甲状腺功能、血尿常规、肝肾功能等。对照组口服酒石酸美托洛尔片(商品名：倍他乐克，阿斯利康制药有限公司生产，规格：每片25 mg，批号：国药准字H32025390)，每次12.5 mg，每日2次。观察组在对照组治疗基础上加用心可舒片(山东沃华医药科技股份有限公司生产，批号：国药准字Z37020042)口服，每次4片，每日3次，两组均以4周为1个疗程，观察2个疗程。

1.5 观察指标

1.5.1 NPY标本采集及检测方法 所有病人均于清晨空腹采集静脉血3 mL，注入EDTA抗凝加抑肽酶，均匀混合后在4 ℃下3 000 r/min离心10 min分离血浆，于-20 ℃下保存，采用酶联免疫吸附试验法(ELISA)测定血清NPY水平，试剂盒购于上海联硕生物科技有限公司。

1.5.2 HRV测定 采用MAC-500型动态心电图仪(美国GE公司)，以人机对话方式识别并删除伪差性心律失常，分析HRV相关指标，包括连续R-R间期标准差(standard deviation of continuous R-R interval，SDNN)、平均5 min R-R间期均值的标准差(standard deviation of mean 5 min R-R interval，SDANN)、低频功率(low frequency，LF)、高频功率(high frequency power，HF)。

1.5.3 安全性监测 服药期间每周检查1次心电图，记录心悸改善情况，并检测24 h动态心电图、血常规、心肌酶、血脂、血糖、肝肾功能及电解质等。

1.6 评定标准

1.6.1 心电图疗效 显效：24 h动态心电图提示期前收缩次数减少>90%；有效：24 h动态心电图提示期前收缩次数减少50%～90%；无效：24 h动态心电图提示期前收缩次数减少<50%。

1.6.2 HAMA评定标准 采用HAMA评定病人焦虑程度。HAMA量表包括14个项目，每个项目采用0～4分评分法，判定标准：<6分为没有焦虑，7～13分为可能有焦虑，>14分且≤20分为有焦虑；>21分且≤29分为明显焦虑；>29分为严重焦虑。

2 结 果

2.1 两组心电图疗效比较(见表2)

表2 两组心电图疗效比较 单位：例(%)

2.2 两组治疗前后血浆NPY水平比较 两组治疗后血浆NPY水平均较治疗前明显降低(P<0.05)，且观察组NPY水平低于对照组(P<0.05)。详见表3。

表3 两组血浆NPY水平比较(±s) 单位：ng/L

2.3 两组治疗前后HRV指标比较 两组治疗后HRV指标SDNN、SDANN以及HF均较治疗前上升，LF较治疗前下降，差异均有统计学意义(P<0.05)；治疗后观察组HRV指标SDNN、SDANN以及HF均较对照组上升，LF均较对照组下降，差异均有统计学意义 (P<0.05)。详见表4。

2.4 两组治疗前后HAMA评分比较 治疗前两组HAMA评分比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后两组HAMA评分均较治疗前明显降低(P<0.05)，但组间治疗后HAMA评分比较差异无统计学意义(P>0.05)。详见表5。

表5 两组HAMA评分比较(±s) 单位：分

2.5 两组治疗后不良反应比较 观察组1例病人用药初期出现轻微胃肠道反应，后逐渐好转；两组均无QRS时间、P-R间期、Q-T间期延长以及房室传导阻滞、低血压等发生。

3 讨 论

心可舒片是治疗快速性心律失常的一种药物，有丹参、葛根、三七、木香、山楂五味中药组成。丹参中主要有效成分为丹参酮ⅡA磺酸钠，其通过缩短动作电位，降低慢反应电位的除极速率，从而减慢窦房结细胞的自律性，发挥减慢心率的重要作用；而葛根提取物葛根素或葛根总黄酮亦可减慢心率[5]。研究表明，心可舒组方中丹参和葛根有稳定心肌膜电位，降低心肌自律性，延长房室传导动作电位，终止折返的作用。β受体阻滞剂美托洛尔是治疗功能性室性期前收缩的首选药物，而既往研究发现，心可舒片还具有抗β受体效应，故其可减少室性期前收缩发生次数，改善临床症状[6]。本研究发现，在应用美托洛尔基础上加用心可舒片，较单用美托洛尔能更有效地减少室性期前收缩发作次数，提示心可舒片有改善室性期前收缩作用，与既往研究结果一致[7-8]。其机制与心可舒片各个组分药理机制密不可分。

NPY在支配心血管的神经系统广泛分布，维持内环境的稳态，与儿茶酚胺共存于交感神经纤维中，刺激交感神经节同时可促进NPY分泌[9]。在中枢NPY可抑制交感神经兴奋；于外周则相反，NPY可刺激交感神经兴奋，同时抑制心肌细胞(如窦房结、房室结)和心房肌细胞上迷走神经的反应性[10]，干扰迷走神经和交感神经对心脏支配的平衡，在心律失常病理生理变化中起着重要作用。研究发现，NPY与情绪亦密切相关[11]，当人长期应激或精神高度紧张状态下，可导致外周血清中NPY升高，与糖皮质激素以及儿茶酚胺共同增强应激反应，可持续抑制窦房结、房室结和心房肌细胞对迷走神经的反应性，导致异常冲动发生，即可出现室性期前收缩。国内研究发现，心可舒片可有效降低冠心病血浆NPY水平，减轻焦虑障碍，提高病人生活质量[12]。本研究发现，长期处于应激状体下的青年功能性室性期前收缩病人外周血清NPY升高；与寇振媛等[13]研究结果一致。而经心可舒片治疗后血清中NPY明显下降，且室性期前收缩次数明显减少，推测心可舒片可通过降低外周NPY水平，抑制外周交感神经兴奋，减少心脏异常冲动发生，进而改善青年病人室性期前收缩。

社会激烈竞争、工作压力、家庭负担等多种因素目前严重影响青年人情绪、心理状况，最常见的心理问题是焦虑，而焦虑病人往往影响交感神经及副交感神经的平衡，进而发生紊乱，在心脏表现为各种心律失常，如房性期前收缩、室性期前收缩[14]。本研究发现，治疗后观察组病人HAMA评分明显下降，表明心可舒片联合美托洛尔可改善病人焦虑状态，与前期研究结果一致。HRV产生于自主神经系统对于心脏窦房结的支配及调节，反映逐次心搏周期的差异变化情况，是评价心脏自主神经功能、预测心源性猝死和心律失常的重要指标[15]；早期研究通过检测病人RR间期差异观察自主神经的受损状况[3]；交感神经兴奋，可致HRV降低，导致心律失常发生；而HRV升高提示副交感神经张力增高，是保护因素，预防心律失常发生。本研究结果显示，两组治疗后HRV指标SDNN、SDANN以及HF均较治疗前上升，LF均较治疗前下降；治疗后观察组HRV指标SDNN、SDANN以及HF均较对照组上升，LF均较对照组下降，差异均有统计学意义 (P<0.05)。提示心可舒片联合美托洛尔较单用美托洛尔能够更有效改善HRV，抑制交感神经兴奋，减少室性期前收缩发生次数。

心可舒片可改善青年病人焦虑障碍，且心可舒片联合美托洛尔较单用美托洛尔能更有效减少青年非器质性室性期前收缩病人室性期前收缩的发作次数，其机制不仅与心可舒片各个药物组分药理作用相关，推测更与降低外周血NPY水平、改善HRV有关。