冻干重组人脑利钠肽联合沙库巴曲缬沙坦钠片治疗难治性心力衰竭的临床研究

支翠菊，韩素霞

心力衰竭是各种心血管疾病发展至终末期的临床综合征，是目前全球严重影响公共健康的重大疾病[1]。其中难治性心力衰竭(refractory heart failure，RHF)是指经过适当的药物[螺内酯、洋地黄制剂、β受体阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)]治疗后，心力衰竭仍难以控制，需长期、反复住院，难治性心力衰竭是终末期心血管病的常见并发症，与严重心力衰竭的区别是部分严重心力衰竭病人更容易被药物控制[2]。而难治性心力衰竭单一药物治疗难度极大，一直是心内科面临的棘手病症。近年来，出现了一些新型抗心力衰竭药物。沙库巴曲缬沙坦钠片(诺欣妥)是一种血管紧张素受体-脑啡肽酶抑制剂(ARNI)复方制剂，通过对体内血管紧张素Ⅱ受体及脑啡肽酶(NEP)双重抑制，发挥利钠利尿、舒张血管、抗细胞增殖、抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统(renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS)等作用[3]。临床研究表明，诺欣妥可使慢性心力衰竭病人心血管死亡风险降低20%，心力衰竭住院风险降低21%[4]。但其治疗难治性心力衰竭的临床疗效尚缺乏足够证据，联合其他新型抗心力衰竭药物治疗的证据更少[5-7]。N末端脑钠肽前体(NT-proBNP)是心力衰竭的重要标志物之一[8]，可反映心室负荷程度，其血清水平能直接反映心功能损伤或心力衰竭的程度，NT-proBNP水平越高，表明病人心功能损伤越严重，可作为难治性心力衰竭病人的重要预后指标。超敏C反应蛋白(hs-CRP)是重要的炎性因子，可有效反映病人机体炎症反应状况[9]。本研究采用冻干重组人脑利钠肽(新活素)联合诺欣妥治疗难治性心力衰竭病人，观察其临床疗效及对病人心室重构及预后的影响。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2017年11月—2019年10月上海市浦东新区人民医院心内科收治入院的难治性心力衰竭病人100例，其中男51例，女49例；年龄42～75(60.5±5.6)岁；心力衰竭病程3～10(5.4±1.3)年；基础疾病：高血压59例，糖尿病15例，冠心病54例，扩张型心肌病43例；纽约心脏病协会(New York Heart Association，NYHA)分级：Ⅲ级53例，Ⅳ级47例。纳入标准：符合《中国心力衰竭诊断和治疗指南2014》中关于难治性心力衰竭的诊断标准[既往诊断为慢性心力衰竭，NYHA心功能分级Ⅲ级或Ⅳ级，且经指南导向药物治疗(GDMT)后症状仍无明显缓解]。排除标准：①合并严重感染、肺部疾病者；②凝血功能障碍者；③合并缩窄性心包炎、明显瓣膜狭窄等疾病者；④合并严重肝、肾功能不全者；⑤有诺欣妥、新活素禁忌证病人。将所有病人按照随机数字表法分为对照组、新活素组、诺欣妥组和联合组，每组25例。4组病人的性别构成比、年龄、心力衰竭病程、基础疾病、NYHA分级等比较差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本研究经我院伦理委员会批准，且病人及其家属知悉本研究并签署知情同意书。

1.2 治疗方法 所有病人入院后完善常规检查，然后均予个性化的GDMT治疗，先停用ACEI或血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)类药物，给予β受体阻滞剂、醛固酮受体拮抗剂、强心剂等药物；存在明确感染者，适当给予抗生素治疗。对照组继续给予ACEI或ARB类药物治疗。诺欣妥组停用原ACEI或ARB类药物36 h以上，给予诺欣妥(Novartis Pharma Stein AG，批准文号：H20171054)治疗，起始剂量每次25 mg，每日2次，根据病人的耐受程度每隔2～4周倍增1次，直至剂量达到维持剂量即每次200 mg，每日2次，连续治疗4周。新活素组给予新活素0.5 mg维持12 h，每日2次，连用3 d。联合组给予诺欣妥联合新活素治疗，使用方法及剂量同诺欣妥组、新活素组。4组均随访24周。

1.3 观察指标

1.3.1 心功能评估 采用飞利浦IU22多普勒彩色超声诊断仪，探头频率选择2.5 MHz，采用二维改良法测量左室收缩末期内径(LVESD)、左室舒张末期内径(LVEDD)及左室射血分数(LVEF)，取3个心动周期的值作为测量值。治疗前后各测量1次。

1.3.2 神经内分泌激素、NT-proBNP及hs-CRP检测 分别于治疗前后采集空腹肘正中静脉血3mL，3 000 r/min离心10 min，分离血清，-70 ℃冰箱保存备检。采用放射免疫分析法检测神经内分泌激素血清肾素(RA)、血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)、醛固酮(ALD)水平，采用酶联免疫法测定血浆NT-proBNP水平，所有检测试剂盒均由德国罗氏诊断有限公司提供。采用超敏感检测技术检测hs-CRP水平，试剂盒由江苏省南京市基蛋生物科技股份有限公司提供。

1.3.3 6 min步行距离测定 用于评定病人的运动耐力。6 min步行距离>450 m为轻度心力衰竭，150～450 m为中度心力衰竭，<150 m为重度心力衰竭。

1.3.4 不良反应观察 观察病人治疗期间的主要不良反应，包括低血压、低钠、低钾及肝肾功能变化等。

1.3.5 预后及转归 比较4组随访24周后室性心律失常发生率、心力衰竭再住院率、心源性死亡率。

1.4 疗效评定标准 显效：心功能改善2级以上；有效：心功能改善1级；无效：心功能无改善或恶化。

2 结 果

2.1 4组临床疗效比较 新活素组和诺欣妥组总有效率高于对照组，联合组总有效率高于新活素组、诺欣妥组，差异均有统计学意义(P<0.05)。详见表1。

表1 4组临床疗效比较 单位：例(%)

2.2 4组心功能指标比较 4组入院时心功能指标比较差异均无统计学意义(P>0.05)。入组2周、随访24周，新活素组、诺欣妥组、联合组LVEF较入院时增加，LVESD、LVEDD较对照组降低，差异均有统计学意义(P<0.05)；随访24周，新活素组和诺欣妥组LVEF较对照组增加，LVESD、LVEDD较对照组降低，差异均有统计学意义(P<0.05)；入组2周，联合组LVEF较对照组增加，LVESD、LVEDD较对照组降低，差异均有统计学意义(P<0.05)；随访24周，联合组LVEF较其他3组增加，LVESD、LVEDD较其他3组降低，差异均有统计学意义(P<0.05)。详见表2。

2.3 4组神经内分泌激素、NT-proBNP及hs-CRP比较 入组2周、随访24周，新活素组、诺欣妥组、联合组血清RA、AngⅡ、ALD、hs-CRP及NT-proBNP均较入院时降低，差异均有统计学意义(P<0.05)；入组2周、随访24周，联合组、新活素组和诺欣妥组血清RA、AngⅡ、ALD、hs-CRP及NT-proBNP较对照组明显降低，差异均有统计学意义(P<0.05)；入组2周、随访24周，联合组神经内分泌激素、NT-proBNP及hs-CRP较新活素组、诺欣妥组降低更明显，差异均有统计学意义(P<0.05)。详见表3。

2.4 4组6 min步行距离比较 入组2周、随访24周，新活素组、诺欣妥组、联合组6 min步行距离均较入院时增加，差异均有统计学意义(P<0.05)；入组2周、随访24周，联合组、新活素组和诺欣妥组6 min步行距离均较对照组增加，差异均有统计学意义(P<0.05)；入组2周、随访24周，联合组6 min步行距离较新活素组、诺欣妥组增加，差异均有统计学意义(P<0.05)。详见表4。

表4 4组6 min步行距离比较(±s) 单位：m

2.5 4组不良反应发生率比较 联合组电解质紊乱、低血压及不良反应发生率较其他3组升高，但差异均无统计学意义(P>0.05)。详见表5。

表5 4组不良反应发生率比较 单位：例(%)

2.6 4组随访24周后室性心律失常发生率比较 24周后，4组室性心律失常、心力衰竭再住院、心源性死亡发生率比较差异均无统计学意义(P>0.05)。详见表6。

表6 4组随访24周后室性心律失常发生率比较 单位：例(%)

3 讨 论

近年来，随着我国人口老龄化的加剧，心力衰竭的发病率呈逐年上升趋势，病人由于长期肾血液灌流不足、水钠潴留等导致心力衰竭症状反复发作，形成难治性心力衰竭，不仅影响病人生活质量，也明显增加了临床治疗难度。心力衰竭后血液循环受阻，故伴有肺淤血、体循环淤血及器官低灌注。诺欣妥在拮抗AngⅡ受体的同时抑制脑啡肽酶，具有双重作用靶点[10-11]。2016年欧洲心力衰竭指南[12]、2017年美国心脏病学会(ACC)、美国心脏协会(AHA)以及美国心力衰竭学会(HFSA)心力衰竭管理指南[13]均指出对于射血分数下降的心力衰竭病人，诺欣妥可作为ACEI或ARB的替代药物，能进一步降低心力衰竭病人的住院率及死亡率，并获得Ⅰ类推荐。PIONEER-HF研究因急性失代偿性心力衰竭入院病人在病情平稳后院内应用LCZ696的安全性及有效性，结果显示，相对于依那普利，LCZ696可使心力衰竭病人NT-proBNP水平8周内明显降低29%，并能降低心力衰竭病人近50%的心力衰竭再入院及临床不良事件的发生率[14]。临床研究证实诺欣妥实现了缬沙坦与沙库巴曲作用机制的互补，可有效避免脑啡肽酶抑制剂单独应用所致严重血管性水肿等致死性不良反应，同时肾功能损伤、高血钾及咳嗽等不良反应发生率也较低，病人表现出良好的耐受性[15-17]。本研究发现，在应用沙库巴曲缬沙坦与重组人脑利钠肽联合治疗后，心力衰竭病人的神经内分泌激素、NT-proBNP及hs-CRP降低，心功能指标LVEF、LVESD、LVEDD均较治疗前明显改善，联合组总有效率高达92.0%。因此，对于难治性心力衰竭，沙库巴曲缬沙坦联合重组人脑利钠肽应用效果明显。

综上所述，诺欣妥治疗难治性心力衰竭可有效改善心功能，逆转心脏重构，且未增加不良反应，降低病人再住院率及病死率，有望成为难治性心力衰竭治疗的药物。但由于该药的相关研究多来自国外Ⅲ期临床试验，国内仍缺乏高质量的循证学证据，故其远期疗效以及对预后的影响尚需进一步研究论证。在难治性心力衰竭的临床治疗中，沙库巴曲缬沙坦联合重组人脑利钠肽具有更好的疗效，可作为优选治疗方案。