重组新型冠状病毒疫苗（腺病毒载体）Ⅰ期临床试验各环节风险管理与质量控制

钱小爱，贾斯月，李琼，邓鹏，王兆，杨北方，王雷，王文娟，江湖大川，官旭华，朱凤才

1.湖北省疾病预防控制控中心传染病防治研究所，湖北 武汉430079；2.江苏省疾病预防控制中心，江苏南京210009

新型冠状病毒肺炎（Corona Virus Disease-19，COVID-19）疫情目前仍在全世界蔓延，我国自2019年12月在武汉发现以来迅速流行，严重危害到人类生命安全和社会经济发展［1］。我国政府采取围堵策略基本控制了COVID-1疫情［2］，但绝大多数人对2019新型冠状病毒仍易感，我国或面临COVID-1疫情再次流行的风险。我国抗击COVID-1疫情的战略目标是保持不发生本地传播或使传播维持在较低水平直至研发出安全有效的疫苗并广泛接种［3］。疫苗接种是通过人工方式积极主动建立群体免疫屏障，对控制COVID-1疫情至关重要［4-5］。

COVID-19疫情暴发初期，国内外相关机构积极启动了COVID-19预防性疫苗研发工作［6］。2020年3月16日，军事科学院军事医学研究院生物工程研究所（简称军科院）和天津康希诺生物股份公司（简称康希诺）联合研制的重组新型冠状病毒疫苗（腺病毒载体）在全球范围内率先获批并在湖北武汉启动临床试验［7-8］。在应急状态下，科学、严谨的临床试验对于确保新型冠状病毒疫苗的安全性和有效性仍是必不可少的环节［9-10］，临床试验的质量是决定临床研究价值以及能否进行成果转化的关键［11］。我国最新颁布的药物临床试验质量管理规范（Good Clinical Practice，GCP）指出，临床试验质量保证和质量控制的方法应当与临床试验内在的风险和所采集信息的重要性相符［12］。2019年新制修订实施的《中华人民共和国药品管理法》和《中华人民共和国疫苗管理法》明确提出将风险管理应用于疫苗的全生命管理周［13-15］。本文根据新版疫苗相关法律法规要求，结合临床试验质控工作实践，对临床试验启动前、过程中和临床试验后期重点环节的风险管理和质控方法进行梳理和总结，同时根据数据核查发现问题并提出改进建议，以期为在疫情期间应急启动疫苗临床试验提供借鉴和参考。

1 临床试验启动前

疫苗临床试验的质量管理贯穿于整个临床试验过程，前期充分的准备工作是第一步，包括临床试验文件设计、研讨、定稿、伦理申报；试验现场的考察、布置、备案、研究人员培训；疫情严控阶段获得省、市指挥部的批复及协调。

1.1 临床文件设计及伦理申报 临床试验质量源于设计，而试验方案是保证临床试验顺利有序开展的前提，试验方案由申办方（军科院、康希诺）与研究方（江苏省疾病预防控制中心、湖北省疾病预防控制中心、华中科技大学同济医学院附属同济医院）结合临床前数据和当时疫情形势，从伦理学受试者保护角度考虑，经过多轮研讨会商定为开放性、剂量递增试验，未设置安慰剂对照组，同时征询中国食品药品检定研究院专家及统计方（上海灿明医药科技有限公司）的意见，多方讨论，制定科学的评价指标、合理的入选排除标准和访视程序，保证方案科学、可行、符合法规。

标准操作规程（SOP）是现场研究者执行的依据，主要研究者（principal investigator，PI）结合疫情严管、严控的实际情况，组织人员制定各岗位SOP，明确目的、范围、人员职责，细化操作步骤，使之具有可操作性。

作为新型疫苗，尚无人体安全性评价数据，研究者依据方案共设计了3种类型的知情同意书，分别适用于接种低、中和高剂量疫苗的志愿者。通过阅读知情同意书的内容，志愿者可充分了解研究的细节，明确剂量分组，权衡入组后可能存在的风险及获益，并做出是否参与本次临床试验的决定。另外，研究文献提示腺病毒载体类疫苗有增加HIV感染的潜在风险，疫苗可能在妊娠妇女中引起流产，本次临床试验的知情同意书均有相关描述并建议避免发生可能引起HIV感染的高危行为［16-17］。

日记卡是收集安全性数据的重要文件，研究者结合方案和最新颁布的《预防用疫苗临床试验不良事件分级标准指导原则》对日记卡进行精心设计，以便科学监测和评估疫苗相关不良反应。

2020年3 月16 日项目启动前后，武汉COVID-19疫情处于第一波暴发控制的尾期，仍处于武汉封城、小区封闭管理状态，传统的面对面招募方式很难实施，本次试验采用网上公开招募［18］的方式，拟定招募告知书、建立“新型冠状病毒疫苗临床试验预约登记系统和健康主动申报系统”，并制定Ⅰ期临床试验招募工作方案。

本次临床试验在疫情期间紧急启动，这也要求研究团队做好风险控制。研究者在临床试验前对所有的风险点进行全面综合评估，制定风险控制方案，使试验风险最小化，最大程度保护受试者，保证临床试验顺利进行。由于本次临床试验受关注度较高，为了加强新闻宣传和媒体应对，研究团队也制定了新闻媒体及网络舆情应对方案。

以上文件均向江苏省伦理委员会提交并获得伦理批件（批件号：JSJK2020-A010-01）。

1.2 试验现场准备及人员培训 在应急期间，武汉医疗资源极度紧张的情况下，经多次考察将部队在汉疗养院确定为研究现场，其获得辖区卫生行政部门批准的预防接种门诊资质。研究团队根据现场条件梳理出现场建设需求，列出各个功能分区设施设备、办公用品等物资清单，应急采购物资并迅速按要求布置功能分区。考虑到新型冠状病毒感染控制，特别设置工作人员个人防护用品穿脱区域；为减少受试者的相互接触，采用单向流程设计，同时安排足够房间，尽量减少受试者在同一空间的机会。撰写新增现场自评报告并根据《药物临床试验机构管理规定》在国家药品监督管理局的“药物和医疗器械临床试验机构备案系统”完成备案。

根据各功能分区人员工作资质的需求，从部队在汉疗养院、湖北省疾病预防控制中心、华中科技大学同济医学院附属同济医院抽调相应专业的工作人员承担试验现场工作任务，PI对每个岗位人员进行GCP、方案、SOP和岗位职责培训，保证不同人员均依从方案及操作一致。组织流程演练，对出现的问题探讨解决措施。培训考核合格者获得PI授权。

1.3 获得省、市两级疫情防控指挥部批复及协调支持在COVID-19疫情形势依然严峻的情况下开展本次临床试验，需要得到疫情防控指挥部的批复和支持，因此，湖北省疾病预防控制中心向湖北省COVID-19疫情防控指挥部（简称省指挥部）请示批准在武汉市开展新型冠状病疫苗Ⅰ期临床试验，同时抄送国务院应对COVID-19疫情联防联控机制科研攻关组办公室。省指挥部复函同意研究团队在合法合规的前提下开展疫苗临床试验，并向武汉市COVID-19疫情防控指挥部发函协调试验现场附近的行政区开通绿色通道，全力配合落实招募工作。

2 临床试验过程中

入组访视过程是临床试验的核心环节，临床试验启动后，质控人员根据质控计划对临床试验过程各个环节开展监督、检查，及时记录问题、反馈并跟踪，直至问题得到整改。

2.1 志愿者招募 依据志愿者招募工作方案，依托预约登记与主动健康申报系统，对外公布研究背景、目的、流程、研究期限和需招募对象的年龄、性别及人数要求等。志愿者浏览网页后需预知情，再根据入选条件进行报名并主动申报健康状况。研究者根据掌握的COVID-19确诊病例、疑似病例和密切接触者名单，与健康申报系统中的志愿者进行比对，以进行剔除；根据疫情网有关数据（如慢病、HIV感染者数据库）剔除不适合参与本试验的人群；另外，比对志愿者填报的内容与方案入选／排除标准，初步剔除不符合入选标准或符合排除标准的志愿者。按照入组计划电话提前1 d通知符合条件的志愿者自带14 d生活用品前往部队在汉疗养院参加体检，不方便出行者由医院派车单独接送志愿者，减少志愿者相互接触所致新型冠状病毒感染的风险。

2.2 知情同意 知情同意是保障受试者权益的重要措施，本次疫苗为新研发疫苗，研究者在知情讲解过程中介绍疫苗的基本研制情况，简述动物试验的安全性评价结果；明确告知该志愿者进入的剂量组，提示已知和未知风险，告知降低风险的措施，本次试验也为所有受试者购买商业保险（药物临床研究责任险）；告知志愿者需配合的内容，包括免疫后安全性观察、采血次数和血量等；承诺志愿者有权退出临床试验；回答志愿者提出的任何与本次临床试验有关的问题，确保志愿者充分知情，有充足的时间自己考虑或与家人商量。由于需要疗养观察14 d，研究者需对志愿者的依从性进行评估，符合条件的志愿者自愿决定是否参加。本次招募对象为18~60周岁成人，知情同意书均由本人签署，签署时间在伦理委员会批准的时间之后。

2.3 体检及问诊筛查 武汉疫情期间，对志愿者开展了COVID-19相关筛查，采集咽拭子／痰液、肛拭子进行新型冠状病毒核酸检测，阳性者不纳为入组对象。采集志愿者静脉血（促凝血），分离血清，进行抗S和N的蛋白特异性IgM和IgG抗体检测，任何一种抗体阳性者均不纳为入组对象。另外，还对志愿者进行胸部CT检查，有COVID-19影像学特征者予以排除。采取以上措施以确保无新型冠状病毒感染者入组。

参加本次临床试验的志愿者还需完成腋下体温测量，身高、体重测量，血压测量，心电图检查，HIV抗体筛查，血常规和血生化检查。育龄妇女需检测血人绒毛膜促性腺激素（human chorionic gonadotropin，HCG）。所有体检器材均经过标化且在有效期内。

研究者根据以上体检、实验室检测结果和入选排除标准问诊内容综合判断志愿者是否为合格受试者。

体检筛查当天，所有现场研究者采用2级防护，现场采样人员根据《新型冠状病毒实验室生物安全指南（第二版）》，按照生物防护等级“2级+”的标准进行防护。防护装备的穿脱按照《新型冠状病毒2019-nCoV现场采样个人防护装备穿脱操作规程》进行。

2.4 研究号分配 筛选合格的志愿者，以筛选入组的先后为序，获得研究编号。由于疫情特殊情况，本研究为开放性试验，108例志愿者按低、中和高剂量组的顺序分配，每组36例，序贯入组，每天限制一定数量的受试者入组，尽量保证组内年龄和性别均衡。在入组过程中，实时评价安全性数据，一旦发现疫苗存在可能的安全性问题，立即停止后续入组。

所有获得研究号的志愿者接种之前会在腋下黏贴无线电子体温计，志愿者手机App和研究者后台可实时查看体温变化，以便及时处理异常情况。

2.5 生物样本采集和管理 按照方案和SOP要求采集志愿者生物样本，确认所有的采样耗材在有效的灭菌时间内，确认志愿者的基本信息，核对身份，注意志愿者的隐私保护。向受试者做好解释，以取得配合，便于更好地完成采集。采集完成后更换手套，做好消毒工作。及时进行标本编号和采集时间的记录，完成纸质登记记录。

由授权的样本管理员负责生物样本转运工作，使用符合UN2814标准的A类包装的样本运输箱转运采集完成的咽、肛拭子、痰液和血样，运输箱中应当放置足量冰排，用于保证运输过程的低温环境，运输人与接收方完成交接并填写《生物样本采集与交接记录表》。

生物样本到达实验室后按照SOP要求及时完成检测，血液样本及时完成血清分离和冻存，实验记录可溯源。送检血清和备份血清分开存放；血清标本出入库记录完整、规范；储存冰箱的温度记录完整、规范（上下午各1次）。

2.6 疫苗管理和疫苗接种 试验现场有专人负责疫苗管理。与申办方交接疫苗时仔细检查外包装是否完整，是否标明为疫苗临床研究用；导出实时温控记录并打印保存，查看运输温度是否在2~8℃范围内；查验试验疫苗的检验合格报告；核对无误后填写《疫苗运输交接记录》和《疫苗出入库记录》。疫苗存放在专用冷库内，实时温度监测，上下午分别记录1次温度，确保及时发现疫苗冷链的超温现象。

接种人员按照接种计划领取当天疫苗，全程冷链运输，到达接种现场后每隔15 min记录1次疫苗温度。接种室双人核对志愿者身份信息及前面环节是否已经完成，核对无误后取出试验疫苗，接种人员检查有无结块、破损、液体减少等异常情况，有异常按疫苗损毁处理，无异常则在上臂三角肌处消毒后肌肉注射。接种完成后详细记录接种信息。

2.7 免疫后14 d内安全性观察 免疫后观察是风险控制关注的重点，也是安全性评价的关键。从接种时间开始计时，对志愿者可能出现的局部、全身其他症状进行观察，留满观30 min发放水银体温计测量体温，5 min后读取并记录测量结果。留观30 min内，研究者会向志愿者讲解体温计、刻度软尺的使用方法，不良事件的观察和记录，日记卡的填写方法。建立微信群，将日记卡填写的讲解视频传至群里共享，提醒志愿者有任何不良反应需要咨询，对日记卡填写有疑问可在群里提问。

接种现场设置独立的应急处置室，聘用华中科技大学同济医学院附属同济医院急救医生护士，配备必要的急救药品、物品、耗材和急救设备，便于对现场受试者可能发生的各种严重不良反应／事件进行及时、规范的处置。急救车全程现场待命。

完成30 min观察后，志愿者入住疗养院提供的单人单间隔离住宿，集中隔离疗养观察期间提供口罩、消毒等条件，避免交叉感染。

研究者与志愿者同住疗养院，接种当天完成6 h内面访，指导观察不良反应并进行如实记录。疗养院前台安排医生护士值班，有用药就医需求可随时拨打电话。之后按照方案规定完成第3、7、10、14天的采血和安全性访视。

完成14 d疗养观察后，向志愿者发放注意事项提醒卡，提醒之后的14 d有任何不良反应可与研究者联系。鉴于文献报告腺病毒载体可能会增加HIV感染的风险，提醒避免发生可导致HIV感染的高危行为，另外新型冠状病毒疫苗对妊娠的影响还在研究中，建议女性志愿者在整个研究期间（6个月）采取有效避孕措施，发放安全套。

在临床试验开始前建立不良事件处置小组，制定应急预案，与华中科技大学同济医学院附属同济医院签署医疗救治绿色通道协议。研究者每天收集受试者接种疫苗后的不良事件报告，并每天向临床试验数据监查委员会报告新增加的不良事件。临床试验数据监查委员根据报告数据对每个剂量组受试者接种后的安全性数据进行独立分析，如果研究过程中临床试验数据监查委员会发现受试者的风险增加，需立即通知主要研究者和申办方暂停或终止临床试验。

2.8 医疗废弃物管理和现场消毒 本次疫苗临床试验产生医疗废弃物的体检组、采样组、接种组、样本处理组，需每日将医疗垃圾分类打包、密封，管理员收取后置于医疗废弃物暂存点，定期消毒，最后交由有资质的医疗废弃物处理公司进行处置，交接记录完整、规范。

每天试验现场结束后，由指定的试验现场消毒人员实施消毒。消毒的方式以可移动紫外灯消毒车的辐射消毒为主，工作人员使用75%酒精自行擦拭工作桌面为辅，消毒记录完整、规范。

2.9 数据录入 现场原始记录及安全性数据采用双人双录入的方法，如有不一致或逻辑错误，网页系统出现数据质疑，独立数据管理机构在数据录入时实时进行数据核查，发出数据质疑，现场录入的研究者及时针对数据质疑进行针对性溯源及解答，直至不产生新的数据疑问。

2.10 安全性访视及免疫后采血 按照方案要求，志愿者在免疫后第28天、3个月、6个月重回疗养院接受采血和安全性访视，届时将报告当前观察阶段发生的不良事件，是否发生严重不良事件（serious adverse events，SAE），是否发生期间感染等。

临床试验过程中，每日现场工作结束后，PI会组织机构研究者、现场主要研究者和申办方总结当天工作，解决质控检查发现的问题并对之后的工作进行详细部署。

3 临床试验后期

3.1 备用疫苗、空瓶空盒退回 疫苗临床试验结束后，清点使用疫苗数量、损毁疫苗数量、剩余疫苗数量，与申办方完成疫苗的退还。空瓶空盒及外包装不在现场销毁，一并交由申办方处理。

3.2 资料管理 从首次培训开始至试验结束，现场工作人员及时将收集、整理好的资料移交资料管理员，试验现场设置独立的、带锁的存放试验资料的临时资料室。现场访视结束时及时将资料移交至湖北省疾病预防控制中心档案室统一归档保存，防止资料遗漏、丢失，充分保护受试者隐私。

3.3 期中分析 在末例受试者完成免疫第28天访视，研究数据库完成录入、审核和锁定后，交由独立统计方进行期中分析。期中统计分析报告由数据安全监管委员会审核，确定报告严格按照统计分析计划进行，完成期中报告。

3.4 接受核查 由于该疫苗应急程度高，临床试验后期即接受药监部门对该项目的数据核查，研究团队向检查组专家汇报临床试验过程，提供检查所需查阅的资料和临床试验远程电子数据采集系统（Electronic Data Capture System，EDC），配合专家完成实验室溯源资料核查。

4 小结

本次临床试验在武汉COVID-19疫情防控应急期间如期完成，成功避免了新型冠状病毒感染者入组，未造成聚集性疫情。免疫原性和安全性数据已在柳叶刀杂志公开发表，已获得军队特需药品批件和国家药监局批准附条件上市。但是在数据核查过程中也暴露出一些问题，如某例志愿者身体质量指数（body mass index，BMI）略低于方案规定的下限，违背方案入组，直至数据录入时才发现并报告；资料管理不规范，查找单个志愿者的整套资料耗时较长，究其原因，主要是信息化程度较低，目前主要采用纸质资料和人工管理，需花费大量时间和精力，易出现信息滞后和数据缺失［19］。随着国家对临床试验数据链核查和溯源方面的要求日趋严格［20］，我们有必要在今后的临床试验中采用全程电子化信息管理平台［21-22］，科学管理临床试验，提高临床试验的水平。