涤痰汤加减辅治神经系统副肿瘤综合征临床研究

侯延军，何刘鑫，黄 玲，汪 波

（江西省九江市中医医院，江西 九江 332900）

副肿瘤综合征是指由全身性或系统性恶性肿瘤在患者体内未发生转移的情况下即已引起的自身远隔器官功能的病理变化，导致神经系统、消化系统、血液系统、内分泌系统、运动系统及泌尿系统等方面发生的病变。而在神经系统（包括中枢神经系统、周围神经系统、神经肌肉接头等）产生的病变，称之为神经系统副肿瘤综合征（paraneoplas-tic neurological syndrome，PNS）［1］。本研究用涤痰汤加减辅治神经系统副肿瘤综合征疗效较好，现报道如下。

1 临床资料

共40例，均为2019年9月至2020年8月九江市中医医院肿瘤科收治的肿瘤患者并有神经系统副肿瘤综合征患者，按随机数字表法分为治疗组和对照组各20例。对照组男12例，女8例；年龄36～82岁，平均（59.70±8.56）岁；病程6个月～3年，平均（2.56±0.95）年。治疗组男11例，女9例；年龄39～85岁，平均（58.23±8.03）岁；病程7个月～3.1年，平均（2.58±0.93）年。两组一般资料比较差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

西医诊断标准：参考《神经病学》中副肿瘤综合征的诊断要点制定［2］。①有病理学为依据确诊的恶性肿瘤患者且无脑转移者。在癌肿发病前出现神经系统症状，或发现癌肿后出现神经系统症状，相关症状经影像学证实非神经系统原发或转移瘤，以及其他原因所致的神经系统疾病；②KPS评分大于70分，ECOG评分小于等于2分，预计生存期大于等于2个月；③无明显的心脏、肝肾等重要脏器功能方面障碍，无化疗禁忌症。

中医辨证标准：原发肿瘤辨证参考《临床中医肿瘤学》［3］辨证标准，鉴于目前尚未有与副肿瘤综合征相关的中医辨证标准，其辨证参考中医诊断学［4］相关内容综合制定为痰蒙清窍、痰湿内停型。

排除标准：①有严重心血管，肾脏和肝脏损害及内分泌系统疾病；②KPS评分小于70分，ECOG评分大于2分，预计生存期小于2个月，难以耐受化疗；③中途中断治疗；④消化道溃疡、糖尿病及并发症、皮肤病、感染；⑤正在参加其它药物临床试验或拒绝服用中药。

2 治疗方法

两组均给予对症治疗及常规抗肿瘤治疗，包括化疗、靶向药物治疗。另先静滴注射用甲泼尼龙琥珀酸钠（国药集团容生制药有限公司，国药准字H20030727）40mg/支，用量为10mg（kg·d），连用3天。后改为醋酸泼尼松片剂口服（吉林省利华制药有限公司，国药准字H22022943）1.5～2mg（kg·d），最大剂量60mg/d，每2周减量5mg，减至15mg时每3周减量5mg，直至减完。

治疗组加用涤痰汤加减治疗。药用陈皮12g，法半夏10g，茯苓15g，甘草8g，青礞石30g，代赭石30g，枳实15g，石菖蒲20g，蛇六谷30g，胆南星15g，竹茹15g。阴虚火旺加地骨皮、知母、黄柏，痰湿蕴结加苍术、佩兰、厚朴，气滞血瘀加桃仁、红花、香附、郁金，阴虚内热加北沙参、黄精、玉竹。由医院煎药室统一每剂浓煎为300mL，每日2次，每次口服150mL。

两组疗程均为21天，2个疗程后进行病情评估。

3 观察方法

一般性指标：查血常规、尿常规、大便常规、肝功能、肾功能、心电图、胸部X线片。

症状改善指标：KPS评分、ECOG评分、症候积分变化。

用SPSS21.0软件进行数据统计学处理，计数资料用χ²检验，计量资料以（±s）表示、用t检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

4 疗效标准

显效：症状消失，言语清晰，能独立行走数百米。好转：临床症状、言语有所改善，能独立行走几步。无效：症 状无明显变化或死亡。

5 治疗结果

两组临床疗效比较见表1。

表1 两组临床疗效比较 例（%）

两组治疗前后各项评分比较见表2。

表2 两组治疗前后各项评分比较 （分，±s ）

表2 两组治疗前后各项评分比较 （分，±s ）

注：与本组治疗前比较，*P＜0.05。

时间 组别 例 症候积分 KPS评分 ECOG评分治疗前 对照组 20 20.15±5.62 79.92±8.62 1.23±0.56治疗组 20 21.01±5.37 80.05±8.99 1.25±0.58 t 0.49 0.05 0.11 P 0.62 0.96 0.91治疗后 对照组 20 18.30±4.05* 80.69±8.25* 0.76±0.31*治疗组 20 15.60±3.62* 86.13±8.56* 0.55±0.25*t 2.22 -2.04 -2.36 P 0.03 0.04 0.02

6 讨 论

恶性肿瘤引起神经系统疾病可分为转移性和非转移性病变。前者是因癌肿直接浸润或通过血管、淋巴系统转移至中枢神经系统和周围神经系统所致，后者则由癌肿的远隔影响累及到包括了神经元、髓鞘、肌肉和神经肌肉接触点等所致，神经病变部位并无肿瘤细胞，统称为神经系统副肿瘤综合征（paraneoplastic neurological syndrome，PNS）。PNS在所有癌症中占1%～3%，这些综合征是由于原发恶性肿瘤病变对神经系统或（ 和） 骨骼肌远隔效应所导致的一组临床症状群［5］，目前西医治疗首先是基础肿瘤的治疗，包括手术切除、化疗、靶向药物、放疗、免疫治疗等，其中免疫治疗最为有效。治疗肿瘤的目的控制免疫反应对神经元所造成的功能障碍。一线的免疫治疗的药物有糖皮质类激素、人免疫球蛋白及血浆置换运用，二线的免疫治疗主要是细胞毒性药物，其中有环磷酰胺、硫唑嘌呤等。

涤痰汤源于南宋旴江名医严用和的《济生方》，原方药物组成包括半夏、胆南星、枳实、茯苓、 陈皮、石菖蒲、党参、竹茹、甘草、生姜［6］，具有益气祛痰、化浊开窍的作用，多应用于性属实证的痰浊证，其中尤以脑病为多。在上方基础上去党参、生姜，加蛇六谷、代赭石、青礞石。方中半夏《本草从新》言其为“治湿痰之主药”，味辛温而性燥，具有燥湿化痰、降逆和胃、散结消痞的功效，与胆南星相伍则其燥湿化痰之力更强，故二者为君药；陈皮味辛苦性温燥，具有理气行滞、燥湿化痰之功，顺应了“治痰先治气，气顺则痰消”之意，陈皮与枳实相合，则行气之力增为臣药。茯苓味甘性淡，有渗湿健脾、切断生痰之源，与半夏配伍，符合朱丹溪“燥湿渗湿而不生痰”之理，亦为臣药。石菖蒲、竹茹二者涤痰开窍，代赭石重镇降逆，蛇六谷化痰消积，可以加强君药的化痰功效，均为佐药。甘草调和诸药，是为使药。现代药理研究证实，涤痰汤可能通过下调模型大鼠海马PS1、PS2水平，降低海马Aβ1-42含量以及增加大鼠海马NGF、BD-GF蛋白表达，从而改善老年大鼠因认知功能障碍导致的学习记忆能力［7］。杨超等［8］通过实验研究证实涤痰汤对血管性痴呆大鼠海马NOX2/ROS、GSH、HO-1表达的影响，认为涤痰汤可能通过调节SK保护海马神经元，对大鼠空间学习记忆能力具有明显改善作用。邓军［9］对以失语为主症的脑梗死进行涤痰汤合解语丹加减治疗，能够显著改善语言功能，同时降低血液流变学指标。李丽丽［10］研究认为活血涤痰汤能够通过减轻大脑水肿而恢复神经功能，其作用机制可能与降低血管阻力，减轻炎症反应及补体系统对神经细胞损伤有关。Batra P等［11］研究表明，陈皮提取物橙皮苷通过作用于可抑制磷脂酰肌醇-3-激酶/西罗莫司受体蛋白和糖原合成酶激酶3β的信号级联，导致肿瘤细胞的凋亡。张科卫等［12］研究证实，半夏总游离有机酸具有明显抑制胃癌细胞作用，其作用呈现明显的量效关系。林嘉［13］研究发现茯苓总三萜能够通过线粒体凋亡通路来进行抑制结肠癌 RKO细胞的增殖反应，最终诱导肿瘤细胞凋亡。张沛等［14］研究认为甘草提取物异甘草素联合骨髓间充质干细胞用于脑梗死大鼠中有助于改善神经功能，减少脑梗死面积。陈福等［15］研究发现甘草次酸对前列腺癌细胞的增殖、侵袭和迁移具有抑制作用，其作用机制与降低Bloom综合征（BLM）解旋酶表达有关；石菖蒲提取物具有镇静作用，能加快脑内血肿吸收，改善血流量，恢复受损脑神经细胞功能，增强脑组织修复［16］。徐微等［17］研究认为蛇六谷提取物魔芋葡甘露聚糖的抗肿瘤作用可能是通过下调NF-κB并、上调IκB的表达、稳定IκB 的活性、抑制VEGF的表达过程，对肿瘤新生血管的生成进行抑制后再次对肿瘤的增殖及转移进行抑制。崔小天［18］研究阿片类药物联合胆南星治疗中度癌痛，胆南星可增加阿片类药物的止痛效果、延长止痛时间、缓解副作用、减缓强阿片类药物的剂量增加速度。

涤痰汤加减配合现代医学化疗、靶向药物抗肿瘤及免疫抑制抑制治疗方法对于改善神经系统副肿瘤综合征临床症状疗效显著，其作用机制可能与通过不同的作用靶点及作用机制，互相增效减毒、协同作用有关。