低剂量长效达菲林在高龄患者控制性超促排卵中的垂体降调效果及临床结局分析

黎俏

随着我国二胎政策的开放,越来越多的高龄女性要求辅助生殖技术助孕,然而女性的卵巢储备功能随着年龄的增长而逐渐降低,在辅助生殖技术中对促排卵药物的反应性明显降低,超促排卵过程中发生卵巢低反应性明显增高,周期取消率也相应升高,由于卵巢储备功能下降的情况,让多数高育龄女性生育愿望处处碰壁,在IVF-ET 过程中,部分患者因卵巢储备功能低下而受的挫折不断。因此如何正确地评估患者的卵巢年龄,选择合适的、个体化的降调节超促排卵方案,一直是临床生殖医学专家力求达到的目标。本研究探讨高龄患者降调节GnRH-a 的合适剂量降调节效果,以帮助特别是高龄患者获得良好的妊娠结局［1］。因此,本次研究对低剂量长效达菲林在高龄患者控制性超促排卵中的垂体降调效果及临床结局进行分析,见下文。

1 资料与方法

1.1一般资料 回顾性分析本中心2017 年1 月～2018 年1 月接受IVF-ET 或 ICSI 的500 例临床妊娠患者,不孕原因包括子宫内膜异位症、盆腔输卵管因素、多囊卵巢综合征(PCOS)以及男性不育症,女性患者不孕年限4～6 年,将患者分为正常反应人群组和高龄组,各250 例。两组间不孕年限、不孕原因比较,差异无统计学意义(P>0.05)；两组的年龄、基础卵泡、基础内分泌值比较,差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 两组临床特征与卵巢基础状态比较(,n)

表1 两组临床特征与卵巢基础状态比较(,n)

注：与高龄组比较,aP<0.05

1.2方法 于超促排前一月经周期的黄体中期(18～22 d),分别给予达菲林(3.75 mg/支,稀释为2 ml) 高龄组0.54 mg,正常反应人群组0.80 mg,降调节月经后第二天测定血清LH、E2、P 水平,B 超监测子宫内膜厚度及卵泡情况。当各项指标均提示降调节达标(B 超监测卵泡直径<0.5 cm,子宫内膜厚度<0.5 cm,激素水平LH<5 IU/L,E2<20 pg/ml)时,开始每日注射果钠芬(皮下注射)或丽申宝(肌内注射)。当B 超监测至少双侧卵巢共有两个卵泡直径≥18 mm 或至少三个卵泡直径≥17 mm 时,停用Gn(果钠芬或丽申宝),予人绒毛膜促性腺激素(HCG)10000 IU 或艾泽250 IU 注射,36 h后行经阴道超声引导下取卵术,卵子于实验室体外培养4～6 h 后行IVF 或ICSI,第三天选择2 枚优质胚胎行腹部超声引导下胚胎移植术,黄体支持均统一采用黄体酮注射液40 mg,每日肌内注射［2］。

1.3观察指标 比较两组控制性超排卵治疗临床观察指标。

1.4统计学方法 采用SPSS27.0 统计学软件处理数据。计量资料以均数±标准差()表示,采用t检验；计数资料以率(%)表示,采用χ2检验。P<0.05 表示差异有统计学意义。

2 结果

两组降调天数、降调节后LH、Gn 天数、Gn 总量、HCG 日P、MⅡ卵率、优胚率、可利用胚胎率比较，差异无统计学意义(P>0.05)；两组的HCG 日E2、获卵数、MⅡ卵数、HCG 日P 高率比较，差异均有统计学意义(P<0.05)。高龄组逃逸率高于正常反应人群组，但差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表2 两组控制性超排卵治疗临床观察指标比较［,n(%)］

表2 两组控制性超排卵治疗临床观察指标比较［,n(%)］

注：与高龄组比较,aP<0.05

3 讨论

自第一例“试管婴儿”诞生以来,人类IVF-ET已经走过了四十年的发展历程,在此期间,配子与胚胎培养条件的不断优化和COH 方案的日益完善,使得IVF-ET 的成功率逐渐上升及稳定。第一例IVF-ET获得的妊娠来自于自然周期方案获得的卵子,然而自然周期体外受精(IVF)因其有限的成熟卵泡数目和无法控制的自发LH 峰,导致获卵数少及妊娠率低。为了抑制早发LH 峰,避免过早排卵或黄素化,GnRH 类似物逐渐被学者们发掘及应用。GnRH 类似物包括激动剂GnRH-a 和拮抗剂(GnRH-Ant),激动剂比GnRH 活性要高出5～50 倍,强烈的刺激可使垂体前叶的GnRH受体下调,垂体LH 分泌减少,睾酮浓度下降到去势水平。在人工黄体期COH 患者中使用GnRH-a 对垂体进行降调节,预防早发LH 峰效果明显,同时可改善各个卵泡发育的同步性,可增加获卵数和优质胚胎数,从而改善患者的妊娠结局。因此在IVF-ET 技术中,实施COH 方案以获得优质卵子,同时使胚胎和子宫内膜达到同步化,通常采用 GnRH-a 抑制内源性LH 峰发生［3］,自20 世纪80 年代起GnRH-a 的广泛应用,临床上GnRH-a 黄体期长方案超排卵较常用,短效剂型(0.1 mg)需每天注射以维持有效的药物浓度,治疗及流程均较麻烦［4］,因此使具备“简单、有效、便利”等特点的垂体降调节超促排卵方案脱颖而出,成为了IVF-ET 卵巢刺激的主流方案。有学者研究表明［5］,长效GnRH-a 的使用在防止内源性LH 峰出现的效果较为明显,同时在提高卵子的质量上也有明显优势,另外,该方案可改善子宫内膜的容受性,提高胚胎及子宫内膜的同步性,但由于每个患者个性特征不一样,比如年龄、体重等,因此每个患者对GnRH-a 敏感性也不同,全量长效的达菲林降调后,启动时LH 水平较低,而这种低LH 水平持续到HCG 注射日时,平均Gn 天数及平均Gn 用量均增加,而HCG 日E2水平通常较低。而在COH 周期中,LH 水平达到某一阈值之上才能刺激雌激素的分泌以及卵泡的发育。有的研究表明［6］：当早卵泡期血清LH<0.5 U/L 时,卵泡液中E2浓度下降,卵母细胞成熟及受精能力均下降,获得的胚胎数也随之减少。而后有研究表明［7］,当出现垂体过度抑制后,如卵泡中期的测得的LH<0.5 U/L 时,可供冷冻胚胎的数目将会进一步减少。而过量GnRH-a 的使用,因垂体被过度抑制而致卵巢慢反应或反应不良,Gn 用量增加、Gn 用药时间也随之延长,增加早期自然流产率,从而增加患者的精神负担和经济压力［8］。因此,适当降低GnRH-a 的降调剂量,可在COH 周期中达到较好的垂体降调效果,同时避免可垂体的过度抑制带来的一系列精神负担和经济损失,以期获得良好的妊娠结局,并能真正意义上帮助患者。随着我国二胎政策的开放,越来越多的高育龄妈妈加入了辅助生殖技术助孕的大军中,高育龄,带来最直接的问题就是卵巢储备功能低下,卵巢储备功能是指女性卵巢内存留卵子的质量和数量,卵巢内卵泡的凋亡和闭锁的速度随着年龄的增长而逐渐增快,窦卵泡计数(AFC)随之减少［6］。虽然卵子的成熟、卵子的质量依靠女性体内生殖内分泌系统的整体调节,但是在进行GnRH-a 降调节时,采用合适的降调剂量,能较好地预防LH 峰的出现,从而改善卵子的治疗,进而改善胚胎的质量,因此,对于不同人群,选择合适的GnRH-a 剂量,避免出现降调失败、慢反应等至关重要。本文的结果探讨了对于高龄妇女或卵巢储备功能较差患者,在进行IVF-ET或ICSI治疗时,长效达菲林0.54 mg 能达到良好的垂体调节效果和控制LH 峰早现的作用,另一方面,本组数据中共有出现4 例出现卵泡逃逸,高龄低剂量降调节组HCG 日P 高比例明显增高,不排除有隐匿性LH 峰出现,但高龄并且0.54 mg 降调节患者优胚率及可利用胚胎率比较,差异无统计学意义(P>0.05),因此选用合适剂量的GnRH-a对垂体进行降调节,可以获得较好的妊娠结局。

综上所述,低剂量长效达菲林在高龄患者控制性超促排卵中的垂体降调效果十分显著,能够改善临床结局,提高卵裂率,值得在临床中推广及运用。