764例住院患者单唾液酸四己糖神经节苷脂钠使用情况调查与分析

苏云霞 李晓雪 吴英英 王月红 徐晓霞 王 翔

1 中国人民解放军陆军第72集团军医院药剂科，313000 浙江 湖州；2 皖南医学院药学系，241000 安徽 芜湖；3 中国人民解放军陆军第72集团军医院信息科，313000 浙江 湖州

在猪脑中提取得到的单唾液酸四己糖神经节苷脂钠(monosialotetrahexosylganglioside sodium，GM1)，作为神经细胞功能物质，能参与多种细胞代谢，对神经发生、生长、分化有着重要作用[1]，主要用于治疗血管性或外伤性中枢神经系统损伤及帕金森氏病。其在临床中应用广泛，用药金额大，临床不合理使用现象明显。国卫办医函〔2018〕1112号文件[2]强调要做好辅助用药临床应用管理工作。国卫办医函〔2019〕558号文件[3]将神经节苷脂排在需要重点监控药物的第1位。国内有少数几篇对GM1在临床使用合理性进行评价的文献[4-7]，但因评价标准不一，所以得出的结果出入较大。本文对某院2018年1至12月GM1的使用情况进行回顾性调查，以药品说明书及GM1适应证对应的最新指南及专家共识为依据，梳理其临床应用情况，发现其在临床应用中存在诸多问题，希望为辅助用药临床监管提供一定借鉴。

1 资料与方法

1.1 研究对象

利用医院HIS系统，查询并筛选出某院2018年1月至12月住院患者中使用GM1的全部病例资料共764份。

1.2 研究方法

回顾性调查764份患者的病例资料，包括患者的基本资料：住院号、性别、年龄、住院天数、就诊科室、报销类别、GM1用药金额、药品总费用、住院总费用以及应用GM1的临床适应证、用法用量、疗程、联合用药、不良反应等用药情况，总结GM1临床应用情况，对其合理性进行分析，发现存在的问题。

1.3 研究指标

采用药品限定日剂量(DDD)分析法评价GM1在临床的总体应用情况。该药在多个欧美国家早已撤市，在WHO中只有ATC分类，没有DDD值推荐。参照药品说明书确定GM1的DDD值为40 mg，计算用药频度(DDDs)、药物利用指数(DUI)及平均限定日费用(DDDc)，DDDs=药品销售总量/该药的DDD值；DUI=DDDs/实际用药天数；DDDc=药品总费用/DDDs。DUI≤1.0表明用药剂量合理，DUI>1.0表明用药不合理，有滥用倾向。DDDc为日均费用，值越大表明费用越高，患者经济负担越重。

查阅使用GM1患者的电子病历，记录电子病历中记载的GM1导致的药品不良反应/药品不良事件(adverse drug reaction/adverse drug events，ADR/ADE)。并且调取该院2018年1至12月药品ADR监测报告，汇总其中关于GM1的ADR。

1.4 统计学方法

用Excel对各项数据进行分类统计，其中定性资料以例数和构成比表示。

2 结果

2.1 一般资料

在764例患者中，男性589例，女性175例，男女之比3.3∶1。年龄范围9～92岁，其中0～18岁15例，19～29岁92例，30～39岁92例，40～49岁163例，50～59岁175例，60～69岁157例，70～79岁50例，80～89岁19例，≥90岁者1例。其中，儿童患者5名，19～59岁占68.32%。

2.2 GM1临床应用情况

2018年GM1在临床应用总体情况，神经节苷脂的DUI值为1.71，DDDc值为169.41元/d。见表1。就诊科室以神经外科、重症医学科和康复科应用最多。用药科室分布及主要疾病诊断见表2。

表1 GM1在临床应用总体情况

表2 用药科室分布及疾病诊断

付费方式中自费616例(占80.6%)，医疗保险90例(占11.7%)，其他58例(占7.5%)。

GM1用药金额在145～51 521元之间，平均治疗费用为5 261元。GM1占总药品费用的比例在0.18%～94.82%之间，平均12.82%。GM1占住院总费用的比例在0.05%～61.49%之间，平均4.92%。

2.3 GM1适应证和用法用量

764例患者GM1用药适应证见表3。因有些患者涉及到剂量调整，所以统计时只统计该患者的最大使用剂量。764例患者中GM1使用剂量分布见表4。其中，儿童患者5例，年龄范围9～17岁，均因脑部外伤入院，使用剂量在20～80 mg之间。病变急性期患者计604例(占比79.1%)，其中，使用100 mg剂量者只有17例。非急性病变期患者160例(占比20.9%)，给予20～40 mg者仅25例。遵循急性期给予100 mg及后续维持期给予20～40 mg者42例，仅占全部患者的5.5%。

表3 764例患者GM1用药适应证分布

表4 764例患者GM1用药剂量分布

2.4 疗程

764例患者GM1疗程分布见表5。疗程小于22天者占比81.0%(619/764)。

表5 764例患者GM1疗程分布

2.5 联合用药

临床实践中，医生使用GM1时多联合其他不同类别的神经保护剂起协同作用。调查发现，764例患者中联合使用多种神经保护药物者有491例，占64.3%。其中二联用药最为常见，占55.2%，三联及以上用药占45.8%。GM1联合其他神经保护剂用药前三药品组合情况见表6。GM1联合2个及以上药理作用相同神经保护剂者共计53例，占总数的6.9%。

表6 GM1联合其他神经保护剂用药前三药品组合情况

2.6 不良反应

764例患者中发生GM1导致的不良反应共计9例，无儿童患者，不良反应发生率为1.18%。涉及吉兰巴雷综合征4例，药疹3例，恶心、呕吐1例，出汗、寒战、抽搐、血压升高1例，头晕、胸闷1例(有的涉及多个系统反应)。

3 讨论

3.1 临床应用总体情况

统计计算得到2018年GM1在该院临床应用总体情况，DUI值为1.71，大于1.0，为用药不合理，有滥用倾向，也远高于陈沈珏等[6]的报道。邱希颖等[8]在某院2014—2016年神经营养类辅助用药的应用分析中报道GM1的DDDc值在157.94～181.70之间。该院DDDc值为169.41，介于之间，患者的日均费用较高，经济负担较重。

使用GM1的医疗保险患者只占全部患者的11.7%，80.6%的患者为自费患者。由统计结果可知,由于神经节苷脂不纳入医保，所以在一定程度上抑制了其临床应用。GM1的平均治疗费用为5 261元，GM1占总药品费用之比为12.82%，占住院总费用之比为4.92%，可见患者在这一药品上总体花费的费用较高，承受的经济负担较大。

用药科室主要集中于神经外科、重症医学科和康复医学科。超说明书适应证如创伤性失血性休克、耳聋、骨折、神经损伤等在重症医学科、康复医学科及耳鼻喉科占比较高，说明上述科室用药指证把握不严，用药亟需规范。

3.2 适应证

按照神经节苷脂的说明书，其适应证为用于治疗血管性或外伤性中枢神经系统损伤、帕金森氏病。一般，颅脑损伤、脊髓损伤、脑出血、缺血性脑卒中及帕金森氏病符合说明书适应证，其余为超说明书适应证用药。

对于颅脑损伤，中国脑损伤神经功能损害与修复专家共识[9]指出创伤可引起神经组织机械性损伤或缺血缺氧，神经保护的目的是干预创伤灶周围组织或缺血“半暗带”发生“瀑布式”级联损害反应，注重“早期”与“保护”，所以应在 3～6 h 的神经保护时间窗内使用，目的是防止神经细胞发展为不可逆性损害。共识认为神经节苷脂类具有保护细胞生物膜，阻断“损伤循环”的作用。但美国第四版重型颅脑损伤救治指南[10]并未提及神经保护剂。

对于脊髓损伤，急性脊柱脊髓损伤围术期管理临床指南[11]认为神经节苷脂可作为常规治疗方案；虽然脊柱脊髓损伤目前尚无有效的治疗方法，但药物干预在一定程度上可减轻伤后的次级炎症反应，促进神经功能恢复。目前临床应用较多的药物主要有甲强龙、神经节苷脂。值得指出的是该指南虽然推荐了GM1，但GM1的有效性文献来自1991年的新英格兰医学杂志[12]，例数较少，仅有34例。该文献指出GM1被认为是治疗脊髓损伤的有效和安全的方法之前，还必须进行更大规模的研究。而其他相关指南[13-14]却觉得GM1不应作为常规的治疗方案。以上国内指南对GM1治疗脊髓损伤的意见是完全相左的。英国国家卫生与临床优化研究所在脊髓损伤指南中[15]指出神经保护药物干预最近引起了人们的兴趣，因为在动物实验中有报道。然而，在人类身上的证据基础还不太确定。它建议在急性创伤性脊髓损伤的急性期，不要使用甲强龙、尼莫地平、纳洛酮以提供神经保护和预防继发性恶化，指南未提及GM1。

对于脑出血，中国脑出血诊治指南(2014)[16]认为神经保护剂的疗效与安全性尚需开展更多高质量临床试验以进一步证实，未提及GM1。自发性脑出血诊断治疗中国多学科专家共识[17]认为神经保护剂可能对疾病恢复有用，但循证医学证据仍不足。中国其他相关指南[18]及国外指南[19]均未提及神经保护剂。

对于急性缺血性脑卒中，中国2018诊治指南[20]同样认为尚需开展更多高质量临床试验进一步证实神经保护剂的疗效与安全性，不涉及GM1。国外急性缺血性卒中患者早期管理指南[21]认为可能有效的神经保护剂在临床上均未被证实具有改善缺血性卒中结局的疗效，基于此不推荐用于治疗急性缺血性卒中患者。在急性缺血性脑卒中治疗领域，中外指南基本一致。

关于帕金森氏病，中外指南[22-23]均未提及神经保护及GM1。

由我们调查结果可知，使用GM1的患者中有72.25%为符合说明书适应证用药，超说明书适应证用药占27.75%，主要为耳聋、腰椎间盘突出、神经源性膀胱、周围神经损伤、缺血缺氧性脑病等。在国内突发性聋诊断和治疗指南(2015)[24]中，提到突发性聋可能会出现听神经继续性损伤，急性期及急性期后可给予营养神经药物和抗氧化剂，但未提及GM1。在2019年美国突发性聋临床实践指南(更新版)[25]中，由于没有足够的文献证据提出建议，对营养神经类未予置评，营养神经类药物根本未提及GM1。国内也有相关文献认为GM1单药或联合其他神经保护剂可治疗新生儿缺血缺氧性脑病[26-27]，但文献等级不高，基本为疗效观察，该院主要用于成人脑外伤导致的缺血缺氧性脑病，未见相关文献报道。本文认为超适应证用法相关用药依据不足，为不合理用药。

3.3 用法用量

该院2018年1至12月GM1使用剂量中60 mg及80 mg者共计73.4%，占绝大部分。此剂量既非病变急性期剂量100 mg，又非后续维持剂量20～40 mg。实际上，病变急性期患者占全部患者人数的79.06%，而GM1使用急性期剂量者只占2.8%，两数值差异悬殊，临床绝大多数没有遵循说明书使用。如完全按照说明书用法用量使用，则实际用法用量合理的仅有42例，用法用量不合理率高达94.5%。GM1半衰期长，达稳态血药浓度需要数天，其特殊的药动学特点要求其给予负荷剂量[6]，但现实情况是GM1绝大部分为中低剂量使用。分析原因一个可能是临床医生对其药动学特点并不清楚，导致药物不规范使用。另一个可能的因素是该药价格较贵，医保不能报销，减少剂量可以降低费用以便患者经济上能够承受。关键问题是调低剂量无可避免地会造成该药在疗效收益上的降低，临床这种做法是否可行有待商榷。

3.4 疗程

根据GM1说明书，血管性或外伤性中枢神经系统疗程为8～9周，帕金森氏病18周。GM1疗程在8周及以上者，或者虽然住院时间短但GM1使用天数与住院时间几近相同者，我们判定为疗程合理。由于该院规定GM1注射液不能带出院外使用，所以不存在院外继续使用该药的可能性。住院期间的疗程基本可代表该患者使用GM1的总疗程。764例患者中有133例(包括2例使用疗程达8～9周的病例)GM1使用疗程与住院时间一致。8周以上者49例，所以764名患者中只有180例使用疗程合理，疗程不合理率达76.4%，即绝大多数患者用药疗程不足。药物对疾病的治疗效果不仅需要保证合适的剂量，还需要一定的疗程维持较高的药物治疗浓度。如果不能保证按疗程使用，其对疾病的治疗效果是否如正常所说可能就要存疑。

3.5 联合用药

临床上大多认为，脑创伤灶周围组织或缺血半暗带瀑布级联反应会形成庞大而复杂的损伤网络，单一靶点的神经保护治疗很难显效，大多需要多靶点治疗，所以实际应用时倾向于多药联合。我们此次研究也证实了神经保护剂联合应用在临床中广泛存在，764例患者中联合用药占比达64.3%。但联合用药仅在动物实验中发现有效，目前仍没有足够的证据证明联合方案治疗的有效性和安全性[28]。如此广泛的联合用药以及多药联用更是增加了人们对药物不良反应多发的担心。法舒地尔、尼莫地平、桂哌齐特等均属于钙离子拮抗剂，此次调查发现其在临床重复使用53例，占6.9%，为明显的联合用药不合理。

3.6 安全性

GM1不良反应涉及皮肤及其附件、消化系统、神经系统、全身反应等。其中，吉兰巴雷综合征(Guillain-Barre syndrome，GBS)是GM1注射液所致药物不良反应中较为严重的一种，其多以肌力及肌张力下降起病，以四肢无力为主要表现，且大多合并颅神经受累、意识障碍、自主神经功能障碍、感觉及呼吸功能异常，所致肢体瘫痪程度较重，临床结局较差[29]。外源性GM1致GBS的发生率有多少，未见相关文献报道，GBS是一罕见病，发生率极低，外源性GM1致GBS的发生率更无从统计。但自1975年 GM1问世以来，国内外学者陆续报道其所致的GBS病例[30]。考虑到其风险，世界上大多数国家将GM1撤出了治疗市场[31]。我们此次调查发现其不良反应的发生与药物的规格、厂家、溶媒无关，使用GM1的剂量、疗程与GM1致GBS患者的不良反应严重程度也无明确相关性。目前外源性GM1相关性GBS的发病机制尚不明确，但现有研究表明外源性GM1相关性GBS患者血清中可检测到抗神经节苷脂抗体，所以外源性GM1可能也是通过免疫机制引起GBS的假设得到支持[32-33]。该院2018年全年发现有4例疑似GM1致GBS病例，占当年所有使用GM1患者的比例高达0.5%。回顾性研究发现，764例患者中发生GM1导致的不良反应共计9例，不良反应发生率为1.2%。但学者黄雪梅等[34]采用非干预性研究发现GM1的不良反应发生率为4.5%。本研究结果显示GM1在短时间内出现多例严重不良反应尤其是GBS，提示医护人员在GM1的临床应用中一定要警惕其副作用。

颅脑损伤、脊髓损伤、脑出血、缺血性脑卒中及帕金森氏病为GM1说明书中载明的适应证。国外指南很少提及神经保护剂，国内指南或专家共识要么未提及，要么指出仍需进一步证实其疗效及安全性。国内还有一些专家共识意见相悖。总之，GM1在其适应证相关的治疗指南或专家共识中循证医学证据不足，不作为常规推荐使用。