产前糖皮质激素对晚期早产儿呼吸系统疾病的影响

王 慧 曹丽芳 张雪峰

北京大学国际医院儿科（北京 102206）

据报道，2014年全球早产发生率约10.6%，其中晚期早产占所有早产近85%[1]。与足月儿相比，晚期早产儿更容易发生呼吸系统并发症[2]。产前糖皮质激素治疗一直是改善早产儿围生期结局的重大突破之一。对于胎龄34周内的早产儿，产前糖皮质激素的益处已得到充分证实[3]，但在晚期早产中应用产前糖皮质激素是否具有同样的作用仍存在争议。目前我国尚无有关产前糖皮质激素对晚期早产儿结局影响相关的研究。本研究回顾分析晚期早产儿产前糖皮质激素的应用情况，探讨产前激素使用对晚期早产儿呼吸系统疾病发生的影响因素。

1 对象和方法

1.1 研究对象

选取2016年1月至2020年6月北京大学国际医院产科分娩的胎龄34 周以上的早产儿及其母亲为研究对象。入选标准：①出生胎龄34～36+6周；②母亲为单胎妊娠；③母亲无绒毛膜羊膜炎；④排除合并有严重先天畸形及染色体异常者。

根据早产儿母亲产前是否应用糖皮质激素，将研究对象分为激素组和对照组。生后发生呼吸系统疾病的晚期早产儿作为呼吸系统疾病组，未发生呼吸系统疾病者作为对照组。根据胎龄大小，将晚期早产儿分为胎龄34～34+6周、35～35+6周和36～36+6周组。

1.2 方法

1.2.1 临床资料收集 从医院电子病历系统中提取晚期早产儿及其母亲的病历资料，收集以下数据：母亲年龄、产次、分娩时胎龄、分娩方式、是否合并妊娠期糖尿病（GDM）、有无胎膜早破及产前糖皮质激素（地塞米松）应用时间；新生儿的出生时间、出生体质量、性别、生后Apgar评分、是否发生呼吸系统疾病以及是否使用呼吸支持。

1.2.2 呼吸系统疾病 主要包括湿肺、羊水吸入、呼吸暂停、新生儿呼吸窘迫综合征、气胸等。诊断标准参照《实用新生儿学》[4]。

1.3 统计学分析

采用SPSS 23.0软件进行数据分析。符合正态分布的计量资料以均数±标准差表示，两组间比较采用两独立样本t检验；非正态分布计量资料以中位数（四分位数间距）表示，组间比较采用Wilcoxon秩和检验。计数资料以例数（百分比）表示，组间比较采用χ2或校正χ2检验。采用多元logistic回归模型分析晚期早产儿呼吸系统疾病发生的危险因素。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 晚期早产儿激素应用情况及不同胎龄组母亲基本资料比较

研究期间共有485 例出生胎龄为34～36+6周的早产儿，排除了双胎及患有染色体疾病、严重先天畸形及母亲绒毛膜羊膜炎的患儿，共有365 例纳入本研究。晚期早产儿产前激素使用率为26.9%（98/365），胎龄34～34+6周组早产儿产前糖皮质激素的使用率最高，为78.5%（51/65），胎龄36～36+6周组早产儿母亲产前使用糖皮质激素距离分娩>7 天的比例最高，为76.9%（10/13）。见表1。

不同胎龄激素组和对照组母亲在年龄、产次、分娩时胎龄、是否合并GDM 方面的差异均无统计学意义（P>0.05）。胎龄36～36+6周组，激素组剖宫产的比例高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）；胎龄35～35+6周组和36～36+6周组，激素组母亲分娩前胎膜早破的比例低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表2。

表2 不同胎龄晚期早产儿激素组和对照组母亲临床资料比较

2.2 不同胎龄晚期早产儿呼吸系统疾病及围生期特点比较

共有67例新生儿（18.4%）生后发生呼吸系统疾病。胎龄35～35+6周，激素组早产儿出生体质量低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。各胎龄激素组与对照组呼吸系统疾病、呼吸支持使用以及小于胎龄儿（SGA）的比例差异均无统计学意义（P>0.05）。见表3。

表3 不同胎龄晚期早产儿激素组和对照组呼吸系统结局及围生期特点比较

2.3 晚期早产儿生后呼吸系统疾病影响因素分析

根据晚期早产儿生后早期是否发生呼吸系统疾病分为呼吸系统疾病组和对照组。呼吸系统疾病组胎龄、出生体质量均小于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。与对照组相比，呼吸系统疾病组母亲胎膜早破发生率较低，而剖宫产率、母亲产前糖皮质激素使用率及新生儿窒息的发生率均较高，差异有统计学意义（P<0.05）。见表4。

表4 晚期早产儿呼吸系统疾病组和对照组母亲及新生儿特点比较

多元logistic回归分析显示，剖宫产、窒息是呼吸系统疾病发生的危险因素（P<0.05）；而胎龄越大，呼吸系统疾病的发生风险越低（P<0.05）。见表5。

表5 Logistic回归分析晚期早产儿呼吸系统疾病发生影响因素

3 讨论

通常认为，与早期早产儿相比，晚期早产儿发生新生儿不良结局的可能性较小。但是，与足月儿相比，晚期早产儿患新生儿疾病，尤其是呼吸系统疾病的风险更高[5]。研究报道，有8.4%的晚期早产儿生后需要某种形式的呼吸支持，相比之下，足月儿仅为0.9%[6]。最近研究发现，产前糖皮质激素应用可降低晚期早产儿呼吸系统并发症的发生率[7]。但其他一些临床研究却并未显示出产前糖皮质激素治疗对晚期早产儿的益处[8-9]，且有研究报道产前糖皮质激素使用增加了晚期早产儿低血糖的发生率[7]。此外，鉴于产前激素的应用对晚期早产儿神经发育的影响尚不太清楚，因此，对有晚期早产风险的孕妇常规使用产前糖皮质激素仍存在很大的争议[10]。

本研究中，产前糖皮质激素使用率与胎龄有明显的相关性。与胎龄36～36+6周的早产儿相比，胎龄34～34+6周的早产儿母亲产前激素使用率更高。对于胎龄36～36+6周的早产儿，激素组母亲剖宫产的比例明显高于对照组。这与我国早产指南及早产儿呼吸窘迫综合征早期防治专家共识推荐的产前糖皮质激素应用的人群范围有关[11-12]，即对于在7天内有早产风险的孕周<35 周和妊娠期血糖控制未达到理想水平的糖尿病患者、孕35～36+6周择期剖宫产者，建议在产前给予1 个疗程的糖皮质激素治疗。在本研究中，胎龄35～35+6周和36～36+6周的早产儿，激素组母亲胎膜早破的比例明显低于对照组，这与产科推荐的对于>34 周的胎膜早破患者建议分娩，而非期待治疗有关[13]。

在本研究中，产前糖皮质激素的使用并没有降低晚期早产儿呼吸系统疾病的发生及对呼吸支持的需求。不同胎龄早产儿激素组与对照组在呼吸系统疾病发生率及呼吸支持使用率方面均无统计学差异。本研究中，胎龄36～36+6周的早产儿母亲产前糖皮质激素给药至分娩间隔超过7天的比例最高。而有研究证实，产前糖皮质激素应用后达到最佳益处的时间为给药后7 天内分娩，超过7 天后对早产儿的益处会减弱[14]。在两项包括少量妊娠>34 周早产儿的产前糖皮质激素研究中亦未显示产前糖皮质激素对晚期早产儿结局的益处，但样本量也较少[15-16]。相关研究报道，在胚胎肺未成熟的情况下，在胎龄34 周后注射1 次糖皮质激素会改善肺成熟[17]。2016 年美国一项大规模多中心随机对照研究显示，胎龄34～36周单胎妊娠的孕妇在<37 周内有分娩风险，给予产前倍他米松治疗可显著降低晚期早产儿呼吸系统疾病的风险[4]。因此美国妇产科协会更新了指南，建议妊娠34～36+6周在7 天内有早产风险的孕妇，可使用1 个疗程的倍他米松。随后的一项meta 分析也显示，母亲产前应用倍他米松可降低晚期早产儿发生严重呼吸窘迫综合征和新生儿湿肺的风险，减少肺表面活性剂的使用率[18]。本研究与上述研究结果不同的原因在于：①样本量少；②不同研究中产前皮质类固醇激素应用与分娩之间的时间间隔不同，而且并非所有研究对象都是足疗程应用产前糖皮质激素。

本研究发现，晚期早产儿呼吸系统疾病的发生与胎龄呈负相关。本研究中超过一半的晚期早产儿（51.23%）在36～36+6周时分娩，但36～36+6周晚期早产儿呼吸系统发生率仅为7.49%，占晚期早产儿呼吸系统疾病的20.90%。剖宫产、生后窒息是晚期早产儿发生呼吸系统疾病的危险因素。尽可能地延长孕周、降低剖宫产率、减少窒息发生可有效地降低晚期早产儿呼吸系统疾病的发生风险。尽管多数研究已证实，使用产前糖皮质激素对晚期早产儿呼吸系统疾病的益处，但本研究通过多元logistic 回归分析并未发现产前糖皮质激素对晚期早产儿呼吸系统疾病的保护作用。2015年WHO发布的改善早产儿结局的干预措施和2019 年欧洲呼吸窘迫综合征管理指南推荐的产前糖皮质激素使用的孕周上限均为34 周，而我国为<35 周[11,19-20]。鉴于妊娠34 周后产前使用皮质类固醇有益效果的争议及糖皮质激素暴露对神经发育的长期未知风险，我们建议对于有晚期早产风险的孕妇，应根据估计的胎儿肺成熟度的风险因素个体化使用产前糖皮质激素治疗，以减少不必要的糖皮质激素暴露。

本研究存在一些局限性。首先，样本量小，无法研究疾病发病率，呼吸系统疾病也未细分为特定的诊断。其次，并非所有患儿都接受了完整疗程的皮质类固醇激素治疗，且并非都在给药48小时后分娩。此外，回顾性队列研究设计的固有缺点限制了本研究控制潜在混杂因素的能力。产科医师决定是否使用产前糖皮质激素治疗，可能会导致选择偏倚，从而使得研究组的病例更加复杂。

综上所述，本研究发现晚期早产儿应用产前糖皮质激素并未显著降低呼吸系统疾病的发生率及呼吸支持的使用。晚期早产儿呼吸系统疾病的发生与胎龄呈负相关，剖宫产、生后窒息是晚期早产儿发生呼吸系统疾病的危险因素。尽可能地延长孕周、降低剖宫产率、减少窒息发生可有效降低晚期早产儿呼吸系统疾病的发生。对于晚期早产儿，进一步研究评估胎儿肺成熟度的方法，个体化规范使用产前糖皮质激素可能更为合理。