重视儿童吸入糖皮质激素的合理使用

吴嘉婴 周小建 洪建国

上海交通大学附属第一人民医院儿内科（上海 200080）

肾上腺糖皮质激素（glucocorticoids，GCS）是由肾上腺皮质中束状带分泌的一类甾体激素，1936 年Edward Kendal 首次从肾上腺皮质中提炼出来。人体的内源性GCS主要为皮质醇，可由化学方法人工合成。GCS的主要生物效应是调节糖、脂肪和蛋白质的生物合成和代谢，同时具有抑制免疫应答、抗炎、抗毒、抗休克等作用。体内GCS的分泌主要受下丘脑-垂体前叶-肾上腺皮质轴（HPA轴）调节，内源性糖皮质激素分泌有昼夜节律性，午夜时含量最低，清晨时含量最高。机体在应激状态下，为维持体内生理状态的平衡，内源性GCS 的分泌量会激增至平时的10 倍左右。目前临床用于疾病治疗的外源性GCS主要具有抗毒、抗休克和免疫抑制/调节作用，可用于治疗多种临床相关疾病，但是一般治疗用外源性GCS的剂量远远大于体内分泌的内源性GCS 的生理量。体内过高的GCS水平可能导致激素相关的不良反应，主要包括：感染、代谢紊乱（水电解质、血糖、血脂）、体质量增加、出血倾向、血压异常、骨质疏松、股骨头坏死、肾上腺皮质功能抑制和影响儿童生长发育等[1]。呼吸系统作为一个开放系统，可以采用局部吸入给药的方法，使药物通过呼吸气流直接到达局部靶位，如此既可以提高疗效，也可以在很大程度上降低药物的使用剂量，提高用药安全性。吸入糖皮质激素（inhaled corticosteroids，ICS）已经成为儿童喘息等多种急慢性呼吸道疾病的主要治疗药物之一[2-3]，如何合理使用ICS 是一个不容小觑的实际临床问题。

1 ICS的研发历程和体内代谢特性

GCS 于1950 年首次被成功地应用于哮喘的治疗[4]，并在1956年完成了临床对照研究，证实GCS在哮喘治疗中的有效性[5]。数年后人工合成的泼尼松和氢化可的松问世，并在临床推广应用于哮喘的治疗。但是，不久就发现虽然使用全身激素可以有效治疗哮喘，但也可以导致多种显著的临床不良反应，因此在一定程度上限制了GCS 在临床的推广应用。直至20世纪70年代英国学者研发首个ICS，二丙酸倍氯米松（beclomethasone dipropionate,BDP）并应用于哮喘的治疗[6]，随后的对照研究确认了BDP治疗哮喘的实际临床价值[7]，从此开创了使用ICS 治疗哮喘的全新阶段。早期由于ICS剂型的限制及使用经验有限，ICS的临床研究多使用每日4次[（50μg×）2/次]的给药方法，随着不同ICS的问世，尤其是高剂量剂型ICS的研制成功，同时考虑到临床用药依从性和有效性等的综合考量，ICS的给药频次逐渐定格为每日2次。

目前临床应用的ICS 进入呼吸道后基本上以原型经肺吸收进入血液循环，而吸入治疗过程中口咽部留存的药物可以通过胃肠道进入体内，因此吸入ICS达到一定高的剂量就有可能产生可见的全身效应[1]。ICS全身效应的强度与经呼吸道和经消化道进入体内的药物总量相关，由于目前临床常用的ICS经胃肠道吸收后经过肝脏的首过代谢率很高（表1）[8]，因此从某种程度上讲，使用ICS时可能的全身效应与经呼吸道进入体内的ICS量的关联度更强。临床医师需熟悉常用ICS的体内过程及其对机体的影响，采用合适的剂量和疗程，评估药物效应与可能的不良反应风险，以尽可能低的药物负荷，达到最佳治疗效应，避免不良反应。

表1 常用ICS的口服生物利用度

2 ICS对儿童体格生长的影响

外源性GCS对儿童生长的不良影响是使用ICS治疗时各界关注度最高的临床问题。进入体内的ICS达到一定程度，就有可能影响儿童的生长。具体机制包括：通过减弱生长激素的脉冲式释放强度和增加生长抑素的张力而对HPA 轴产生负面影响；下调生长激素受体表达；抑制胰岛素样生长因子-1（inhibition of insulin-like growth factor-1，IGF-1）的生物活性和成骨细胞的活性从而影响骨骼生长；抑制胶原合成和肾上腺雄激素的产生；抑制肠道钙的吸收，并可增加尿钙的排出和促进骨质的吸收，影响骨钙的转换率而影响骨骼的生长[1]。

目前有关ICS对儿童生长影响的研究结果分别来自于短程、中程和长程研究。<6个月的短程研究主要是通过测定骨代谢标志物和通过下肢测量仪评估下肢的生长速率来预测ICS对儿童生长的影响。但是由于骨代谢标志物的变量较大，影响下肢测量仪准确性的外界因素较多，而且这些检查与激素使用时间的关系尚未完全明了，故短期研究的实际临床意义有限，目前主要用于不同ICS 和不同吸入装置间的比较研究[9]。迄今已完成的多项中程临床研究，通过定期监测身高，评估儿童使用ICS后6～24个月对生长的影响，但是研究结果并不完全一致。总体研究结果显示，使用ICS后早期对儿童身高的增长速率有一定影响，部分研究显示用药后期有“追赶”现象，即随着ICS使用时间的推延，ICS对生长速率抑制的影响会逐渐减少，并出现一定程度的追赶性加速[10]。中程研究的结果主要还是被用于比较不同ICS 的全身效应，及预测ICS对远期身高的影响。而评估ICS对儿童生长影响最具有实际临床意义的是连续观察数年，直至完成成年终身高评估的长期研究。

丹麦的早期研究提示，哮喘儿童接受吸入BUD 400μg/d治疗，连续使用3～13年，患儿的最终成年身高并未受到影响[11]。但是该项研究的样本量较小，仅142例哮喘儿童接受BUD治疗，而且接受治疗者使用的BUD 剂量和随访时间的变量很大，更重要的是研究后期的随访间期过长且不固定，因此在引用该项研究的结果时需十分慎重。随后的一项大样本量儿童哮喘管理计划（childhood asthma management program，CAMP）的临床研究给出了相对完整的信息，这项在美国完成的对照研究纳入1 041 例哮喘患儿，随机分入ICS组（BUD 400 μg/d）、奈多克酸组和安慰剂组，平均连续用药时间4.3年，定期测定身高直至成年（平均年龄24.9岁）；结果显示，使用BUD治疗早期，患儿生长速率受到一定程度的影响，虽然在随后的继续治疗中，患儿的生长速率有一定程度的追赶性加速，但是与对照组比较，连续使用BUD 400 μg/d达4年以上的患儿，对成年期身高的影响是-1.2 cm（最终身高约下降0.7%）[10，12]。近期发表的基于我国哮喘儿童的多中心临床研究也得出了相似的结果，该研究分析了966例3～9.5岁接受ICS持续治疗的轻中度哮喘儿童，使用低剂量ICS疗程超过5年有可能产生一定程度的生长抑制作用[13]。

年幼儿童使用ICS的长期研究结果更应该引起注意，一项对2～3岁反复喘息儿童进行的对照研究显示，与安慰剂组比较，使用吸入FP 176 μg/d（指输出剂量，相当于目前常用的FP压力定量气雾剂200 μg/d）2 年，患儿的生长速率受到一定的影响；虽然停用FP后2年，总体上FP组患儿的生长速率有一定程度的追赶，但是进一步分组分析发现，停用FP后2年，2岁及体质量低于15 kg组患儿的生长速率仍然处于更低的水平，与3 岁组患儿比较有显著差异[14]。表明2 岁以下及体质量低于15 kg幼儿在使用ICS时更需要关注其对生长的潜在不良反应，需要适当控制ICS的剂量和疗程。

临床上在确定ICS具体剂量时要考虑到不同种类ICS 对儿童生长的影响可能存在一定差异，而使用不同吸入装置给药，吸入气道的药量也存在较大差异。一般而言，使用大多数干粉剂和雾化装置吸入ICS后约有10%～30%的药物可以进入肺部；而使用压力定量气雾剂（pressurized metered dose inhaler，pMDI）时，吸入气道的药量与制剂特性相关：使用普通混悬剂型pMDI（如目前常用的FP气雾剂），约有10%左右的药物可以进入肺部，而使用氟烷（halothane，HFA）的超微颗粒制剂（溶液型制剂）则可有高达56%的药物可进入气道，因此使用这类剂型的ICS时需要适当降低用药剂量；如在使用普通pMDI 时，加用抗静电的储雾罐，则可使吸入气道的药物增加20%以上，同时有约70%的药物最终留存在储雾罐内并未与人体接触，因此可以增加用药的安全性[1]。研究显示，ICS 对儿童生长的影响可能与使用ICS的疗程和ICS的累积剂量的关联度更大[15]。在制定治疗方案时，要注意适当控制疗程和累积剂量。

3 ICS对HPA轴的影响

儿童不适当的长期持续高剂量使用ICS可能会影响到机体HPA轴的平衡失调，导致肾上腺皮质功能的抑制，但是此问题尚未引起临床医师的足够重视。早期英国的研究比较了BDP、BUD 和FP 三种ICS 对儿童HPA轴的影响，结果显示，三种ICS对HPA轴都有一定程度的影响，在导致肾上腺皮质功能危象的患儿中使用FP 的比例最高。分析原因主要与受累患儿使用了远超过儿童推荐剂量的FP治疗，缺乏疾病控制状况的准确评估和ICS剂量降级治疗的随访，及在缺乏专科医师咨询指导的情况下，仅由全科医师提供全程管理有关[16]。南非开普敦变态反应诊所对接受激素治疗的哮喘儿童进行的研究显示，有2/3的患儿被发现存在一定程度的HPA 轴功能障碍，有16%患儿的垂体/下丘脑和肾上腺功能受到抑制，研究结果提请临床医师注意ICS 对儿童HPA 轴的影响[17]。最近加拿大儿科监测项目的监测结果显示，在2 年内共检出46 例症状性肾上腺皮质功能抑制患儿，6 例表现为肾上腺皮质危象的征象；其中37例（80%）为接受ICS治疗的哮喘患儿，部分患儿短时使用了全身激素，约有1/3患儿仅使用了推荐剂量范围内相对高剂量的ICS，提示需关注使用ICS对儿童肾上腺皮质功能的抑制作用[18]。

总之，儿童使用目前推荐的低-中剂量ICS 治疗极少发生肾上腺皮质功能不足，因此一般无需对使用ICS的患儿常规进行相关监测。但是对于长期使用相对高剂量ICS的患儿需定期监测清晨空腹皮质醇，如皮质醇水平低于275 nmol/L，应进行内分泌状态评估。儿童肾上腺皮质抑制的临床症状往往不典型，当使用ICS 的患儿出现疲劳、恶心、肌痛、嗜睡、精神改变或提示有低血糖症状时要疑及是否存在皮质醇不足的可能，并及时采取相应干预措施[1]。

4 ICS的量效关系与临床合理使用

糖皮质激素是激素受体激动剂，其抗炎活性和全身生物效应的量效关系可以用对数线性关系表达（图1）。一般而言，需要增加达4 倍剂量的ICS，才有可能增加50%的治疗效应，提示ICS 存在相对平坦的剂量-效应反应曲线[19]。早期临床对照研究已经证实，每日吸入400 μg 的BDP 对哮喘控制的效应等同于口服7～8 mg 泼尼松龙的治疗效应[20]。随后的大量研究表明，对于大多数哮喘患者，每日剂量超过400～800 μg 的BDP 或BUD 及200～400 μg 的FT 并不能带来更多的临床获益，而有可能增加相应的药物不良反应。如图1所示，任何ICS随着剂量的增加，都会增加药物不良反应的可能性，导致治疗指数下降。全球哮喘倡议（Global Initiative for Asthma，GINA）明确指出，ICS的大部分临床效应，在低剂量使用时即可获得，所谓的高剂量是主观确定的，对于大多数ICS来说，随着高剂量ICS 使用时间的延长，会增加全身不良反应的风险[21]。现代合成药学技术可以通过改变ICS的酯类性质，提高ICS的治疗指数[22]。

图1 ICS 治疗效应和药物不良反应的疗效-关系模式

目前ICS已在儿科呼吸系统疾病的治疗中得到广泛应用，但是纵观我国儿科临床使用ICS 的现状，仍然存在着一些治疗不规范的现象，尤其需注意避免长期过度使用ICS[23]。几年前我国儿童哮喘指南首次提出了强化抗炎治疗和间歇干预的策略[2]，其本意是尽快控制疾病和尽可能降低ICS的总剂量，但是在具体实践中如果使用指征掌握不严，频繁或持续使用就有可能导致药物负荷增加的风险。为此在最近推出的儿童哮喘规范化诊治建议中，对儿童ICS的使用提出了具体推荐意见：在制定ICS治疗方案时应针对个体的临床特征选择合适的药物、剂型和剂量；对于大多数哮喘儿童的控制治疗，低～中剂量ICS 即可获得良好临床疗效，并具有良好的安全系数；高剂量ICS 仅用于短期间歇治疗，具体时限为短期升级治疗1～2 周，强化治疗2～4周；定期监测治疗效应和不良反应，以尽早确定个体最小有效剂量，适时降级直至停药观察[24]。最近修订的美国哮喘指南也再次强调了ICS合理用药的重要性，对于与上呼吸道感染相关的反复喘息婴幼儿，该指南已不建议每日使用ICS，提出了在按需使用短效β2受体激动剂的基础上可合并短程使用ICS，疗程为7～10天，同时并不推荐使用高剂量ICS，并强调了需密切监测ICS的相关不良反应[25]。

总之，GCS 是目前控制气道炎症最有效的药物，适用于多种儿童急慢性呼吸道疾病。ICS 通过吸入给药直接作用于气道黏膜，全身药物负荷小，不良反应少。但是目前使用的ICS 均以原型进入机体，不规范的过度使用ICS有可能导致相关的不良效应。临床医师要熟悉各类ICS和吸入装置的特性，并根据个体化的原则，合理选择合适的药物与剂型、给药装置以及剂量，按照儿童支气管哮喘防治指南的建议，适时调整药物剂量与治疗方案，直至停药观察。用药期间要密切关注使用ICS可能给儿童带来的不良影响，定期进行药物安全性评估。只有采用个体化、精准化、规范化管理的手段，才能达到最佳的临床治疗效果，尽可能减少潜在的不良反应。