新型口服抗凝剂治疗心室血栓有效性和安全性的Meta分析

姚自鹏，尹琼，吴安爽，刘曼华，夏旭辉

心室血栓（ventricular thrombus，VT）是急性心肌损伤和慢性室壁运动功能减退（如扩张型心肌病）的并发症，其可增加血栓栓塞事件发生风险［1］。以华法林为主的维生素K拮抗剂（vitamin K antagonist，VKA）治疗VT的有效性及安全性现已得到证实［2］。2015美国心脏病学院基金会（American College of Cardiology Foundation，ACCF）/美 国 心 脏 协 会（American Heart Association，AHA）/美国心血管造影和介入学会（Society for Cardiovascular Angiography and Interventions，SCAI）指南推荐ST段抬高型心肌梗死合并VT患者采用VKA而非新型口服抗凝剂（new oral anticoagulants，NOACs）治疗［2］。目前临床关于NOACs治疗VT的相关研究较少，且尚无统一定论。因此，本研究采用Meta分析法，对NOACs治疗VT的有效性和安全性进行系统评价，旨在为临床治疗提供可靠的参考依据。

1 资料与方法

1.1 文献纳入与排除标准 纳入标准：（1）研究类型：队列研究。（2）研究对象：VT患者。（3）干预措施：试验组为采用NOACs（包括利伐沙班、阿哌沙班、达比加群酯等）治疗的患者；对照组为口服VKA（华法林）抗凝治疗的患者。（4）结局指标：血栓栓塞事件发生率、出血事件发生率、血栓溶解有效率、全因死亡率、主要不良心脑血管事件。排除标准：（1）非中、英文文献；（2）数据无法获取的文献；（3）重复发表或数据有重叠的文献；（4）对照组采用非口服华法林抗凝治疗的文献。

1.2 文献检索策略 计算机检索Web of Science、Cochrane Library、PubMed、Embase及中国知网（CNKI）、万方数据知识服务平台、中国生物医学文献服务系统（CBM），检索时间从建库至2020年11月。采用主题词和自由词相结合的检索策略，其中英文检索词包括：New Oral Anticoagulant、NOAC、DOAC、VKA、Rivaroxaban、Dabigatran、Heart Ventricles、Cardiac Ventricle、Thrombosis和 Thrombus， 中 文检索词包括：新型口服抗凝药物、利伐沙班、达比加群酯、维生素K拮抗剂、心室附壁血栓、心室血栓。同时手工检索和追溯纳入文献的参考文献中符合本研究而上述数据库未收录的文献。

1.3 文献筛选和资料提取 由两位研究者严格按照文献纳入与排除标准筛选文献、提取有效数据并交叉核对，如果遇到分歧则与第3位研究者共同讨论解决。提取内容包括第一作者、发表年份、研究地、样本量、性别、随访时间、结局指标。

1.4 文献质量评价 采用纽卡斯尔-渥太华量表（ Newcastle-Ottawa Scale，NOS）评价纳入文献的质量，具体内容包括研究人群选择、可比性、暴露评价或结果评价。以NOS评分≥6分定义为高质量文献，反之为低质量文献。

1.5 统计学方法 采用RevMan 5.3软件进行Meta分析。文献间统计学异质性分析采用χ2检验联合I2检验，若P＜0.10和/或I2＞50%表示各文献间有统计学异质性，分析异质性来源，采用随机效应模型进行Meta分析；若P≥0.10、I2≤50%表示各文献间无统计学异质性，采用固定效应模型进行Meta分析。采用漏斗图评价纳入文献的发表偏倚。计数资料以比值比（odds ratio，OR）及其95%CI表示，计量资料以均数差（mean difference，MD）及其95%CI表示。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 文献检索结果 初步检索相关文献375篇，其中Embase 145篇、Web of Science 56篇、PubMed 31篇、Cochrane Library 21篇及CNKI 103篇、CBM 12篇、万方数据知识服务平台7篇，根据文献纳入与排除标准，最终纳入13篇［1，3-14］文献，共包含2 167例患者，文献筛选流程见图1。

图1 文献筛选流程Figure 1 Flow chart of literature searching and screening

2.2 纳入文献的基本特征及质量评价结果 13篇［1，3-14］文献共包含2 167例患者，其中试验组645例、对照组1 522例，NOS评分均≥7分，纳入文献的基本特征及NOS评分见表1。

表1 纳入文献的基本特征及NOS评分Table 1 Basic characteristics and the Newcastle-Ottawa Scale score of the included literatures

2.3 Meta分析

2.3.1 血栓栓塞事件发生率 11 篇文献［1，3，5-12，14］比较了两组患者血栓栓塞事件发生率，各文献间无统计学异质性（I2=25%，P=0.21），采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示：两组患者血栓栓塞事件发生率比较，差异无统计学意义〔RR=1.04，95%CI（0.85，1.29），P=0.68〕，见图2。2.3.2 出血事件发生率 9篇文献［1，3-4，6-11］比较了两组患者出血事件发生率，各文献间无统计学异质性（I2=25%，P=0.22），采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示：两种患者治疗后出血事件发生率比较，差异无统计学意义〔RR=0.81，95%CI（0.60，1.10），P=0.18〕，见图 3。

图2 试验组和对照组患者治疗后血栓栓塞事件发生率比较的森林图Figure 2 Forest plot for comparison of incidence of thromboembolism events between experimental group and control group

图3 试验组和对照组患者治疗后出血事件发生率比较的森林图Figure 3 Forest plot for comparison of incidence of bleed events between experimental group and control group

2.3.3 血栓溶解有效率 9篇文献［4-8，10-13］比较了两组患者血栓溶解有效率，各文献间无统计学异质性（I2=0，P=0.45），采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示：试验组患者治疗后血栓溶解有效率高于对照组，差异有统计学意义〔RR=1.16，95%CI（1.06，1.27），P=0.002〕，见图 4。

图4 试验组和对照组患者治疗后血栓溶解有效率比较的森林图Figure 4 Forest plot for comparison of effective rate of thrombolysis between experimental group and control group

2.3.4 全因死亡率 4篇文献［5，9-11］比较了两组患者全因死亡率，各文献间无统计学异质性（I2=0，P=0.78），采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示：两种患者全因死亡率比较，差异无统计学意义〔RR=0.86，95%CI（0.52，1.42），P=0.55〕，见图5。

图5 试验组和对照组患者治疗后全因死亡率比较的森林图Figure 5 Forest plot for comparison of all cause mortality between experimental group and control group

2.3.5 主要不良心脑血管事件 1篇文献［4］比较了两组患者主要不良心脑血管事件，由于研究太少，并未做进一步分析。

2.4 纳入文献发表偏倚 对评价指标为血栓栓塞事件发生率的文献绘制漏斗图，数据点分布不对称，提示评价指标为血栓栓塞事件发生率的文献存在发表偏倚的可能性大，见图6。

图6 评价指标为血栓栓塞事件发生率文献的漏斗图Figure 6 Funnel plot of literature of incidence of thromboembolism events

3 讨论

VT是急性心肌损伤和慢性室壁运动功能减退（如扩张型心肌病）的并发症，血栓一旦破碎、脱落可导致体循环系统栓塞，甚至致死。因此及时识别VT并采取有效的治疗手段对预防VT所致的严重血栓栓塞事件具有重要意义［1，6］。

VT一旦形成，预示着患者需要进行长期抗凝治疗及长期随访。LATTUCA等［15］研究发现，血栓大小是不良心血管事件（全因死亡、脑卒中、心肌梗死或急性外周动脉栓塞）的最大预测因子。VT可增加机体全身性血栓栓塞事件发生风险，尤其在未进行抗凝治疗的情况下，10%～15%的患者并发脑栓塞［10］，且在近4个月内发生血栓栓塞事件的风险最高［8］。服用VKA可降低血栓栓塞事件的风险，目前欧洲心脏病学会（European Society of Cardiology，ESC）、ACCF/AHA 和美国胸科医师学院（American College of Chest Physicians，ACCP）均建议急性心肌梗死并VT患者使用VKA治疗3～6个月［2，16-17］。但华法林常因药片掰分不均匀而影响服用剂量，且其他药物、食物影响药效，因而其抗凝作用不稳定［5］。而NOACs起效快、生物利用度高，且无需检测凝血指标，不受食物和其他药物代谢的影响，能更早地达到稳定抗凝的状态［2］。因此，NOACs已成为非瓣膜性心房颤动患者预防血栓栓塞事件的首选药物［17］。有研究表明，在心房颤动患者行经皮冠状动脉介入治疗时，与联合应用包含VKA的3种抑制剂相比，联合应用NOACs的方案更安全［18］，提示NOACs可有效降低VT患者血栓栓塞事件发生风险，这也为NOACs治疗VT提供了新方向。

本Meta分析结果显示，两组患者治疗后血栓栓塞事件发生率、出血时间发生率、全因死亡率间差异无统计学意义，但试验组患者血栓溶解有效率高于对照组，可见NOACs可有效提高VT患者血栓溶解有效率，且并未增加不良事件发生风险，与CONTE等［19］、TOMASONI等［20］研究结果一致，分析原因为与华法林相比，NOACs与其他药物间的相互作用较小，可控性较强，不依赖于抗凝血酶，且治疗窗较宽、效应剂量变化小。

综上所述，NOACs可更有效地提高VT患者血栓溶解有效率，且不会增加患者血栓栓塞、出血、死亡事件发生风险。

作者贡献：姚自鹏进行文章的构思与设计、研究的实施与可行性分析，撰写论文，进行论文的修订；吴安爽、刘曼华进行数据收集、整理、分析；姚自鹏、夏旭辉进行结果分析与解释；尹琼、吴安爽负责文章的质量控制及审校；尹琼对文章整体负责、监督管理。

本文无利益冲突。

本研究局限性：

（1）纳入的文献数量有限，质量参差不齐，且研究对象的基础状况、地域等均存在差异，研究设计实施、测量等均有所不同；（2）纳入的文献样本量有限，随访时间较短，可能会导致偏倚；（3）存在实施和观察过程中的偏倚；（4）纳入文献不同新型口服抗凝剂（NOACs）药物对应的文献数较少，未能进行更为细致的亚组分析。故本研究对临床的指导意义有限。目前，缺乏大规模的临床研究比较NOACs与维生素K拮抗剂（VKA）治疗心室血栓（VT）的效果，亟需大规模、多中心、随机对照试验来确定NOACs治疗VT的有效性及安全性。