脑小血管病患者认知障碍危险因素的Meta分析

郭文娟，李蕊萍，张綦慧

本Meta分析的优势与不足:

优势：本Meta分析纳入的文献数量较多、样本量较大，统计因素较全面，结果较稳定，无明显发表偏倚，具有一定代表性。

不足：（1）由于检索语言的限制，本Meta分析仅纳入公开发表的文献，未检索灰色文献，可能造成一定发表偏倚，影响Meta分析结果；（2）纳入研究大部分为我国境内某地区的病例对照研究，受研究类型及患者选择限制，无法避免实施、测量偏倚；（3）除本次Meta分析得出的危险因素外，尚存在其他影响脑小血管病（CSVD）患者认知障碍的危险因素，但由于相关文献数量较少而未进行合并分析。

脑小血管病（cerebral small vessel disease，CSVD）是一种常见的与年龄相关的脑部小动脉、小静脉和毛细血管等微血管病变，其发病与组织损伤缓慢积累有关，其主要表现为静态局灶性脑血管疾病，如静态局灶性腔隙性脑梗死、脑微出血、局部脑白质疏松、进行性认知障碍等［1］，是导致认知障碍和血管性痴呆（vascular dementia，VD）的主要原因之一［2］。既往研究表明，CSVD发病率与年龄呈正相关，其中50岁人群CSVD发病率约为5%，90岁以上人群CSVD发病率几乎达到100%［3］。据统计数据显示，CSVD所致认知障碍占所有血管性认知障碍（vascular cognitive impairment，VCI）患者总数的50%～70%，是VCI的第一位病因［4］。根据流行病学调查数据推测，2050年痴呆患者总数将增至1.31亿［5］。虽然痴呆是不可逆转的疾病，但目前公认认知障碍是可以延缓或稳定的［6］。因此，探讨认知障碍的危险因素并尽早防治或可降低人群痴呆发生风险。本研究采用Meta分析方法分析CSVD患者认知障碍的危险因素，以期能早发现、早预防VCI。

1 资料与方法

1.1 文献纳入与排除标准

1.1.1 文献纳入标准 （1）研究类型：国内外公开发表的探讨CSVD进展为认知障碍影响因素的病例对照研究或队列研究。（2）研究对象：有明确的CSVD诊断标准，其中病例对照研究是以伴有认知障碍的CSVD患者为观察组，未伴有认知障碍的CSVD患者为对照组。队列研究是以随访期内发生认知障碍的CSVD患者为观察组，未发生认知障碍的CSVD患者为对照组。（3）危险因素：年龄、性别、受教育程度、吸烟、饮酒、体质指数（body mass index，BMI）、高血压、收缩压、舒张压、高脂血症、高胆固醇血症、糖尿病、动脉粥样硬化、卒中史、同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）、超敏C反应蛋白（high sensitivity C-reactive protein，hs-CRP）、胱抑素C（cystatin C，Cys C）、S100β蛋白、血尿酸（serum uric acid，SUA）、纤维蛋白原（fibrinogen，FIB）、基质金属蛋白酶9（matrix metalloproteinases 9，MMP-9）、碱性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）、CSVD核磁总负荷评分、脑白质高信号（white matter hyperintensity，WMH）评分、脑室周围脑白质高信号（periventricular white matter hyperintensity，PVH）、深部脑白质高信号（deep white matter hyperintensity，DWMH）、腔隙性脑梗死（lacunar infarction，LI）病灶计数、脑微出血（cerebral microbleeds，CMBs）计数、扩大的血管周围间隙（enlarged perivascular spaces，ePVS）分级、脂蛋白相关磷脂酶A2（lipoprotein-associated phospholipase A2，Lp-PLA2）、过氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）、心房颤动、缺血性心脏病史、肌酐清除率、左心室射血分数（left ventricular ejection fraction，LVEF）、踝臂指数、臂-踝脉搏波速度（brachial-ankle pulse wave velocity，ba-PWV）、叶酸、维生素B12、觉醒次数及N3期睡眠比例。

1.1.2 文献排除标准 （1）重复发表的文献；（2）非中、英文文献；（3）无法提取危险因素的文献；（4）低质量文献；（5）综述；（6）基础实验、动物实验。

1.2 检索策略 计算机检索PubMed、Embase、Web of Science、Cochrane Library、中国知网、万方数据知识服务平台、维普网、中国生物医学文献数据库，检索时限为建库至2021-02-28。采用主题词与自由词结合的检索方式，中文检索词：脑血管病认知障碍、脑小血管病认知障碍、脑血管病认知损害、脑小血管病认知损害、脑血管病痴呆、脑小血管病痴呆、危险因素、影响因素、病因、相关因素、病例对照研究、病例对照、队列研究。英文检索词：CSVD、cerebral small vessel disease、cerebral microvascular disease、cognitive impairment、cognitive deficit、cognitive disorder、risk factor、related factors。

1.3 资料提取与方法学质量评价 由两名研究员独立提取资料并交叉核对，包括第一作者、发表时间、研究类型、国家、样本量及危险因素。由两名研究员按照纽卡斯尔-渥太华量表（Newcastle-Ottawa Scale，NOS）［7］独立评估纳入研究的方法学质量，共8个条目，总分9分，以NOS评分≥6分定义为高质量文献，反之定义为低质量文献。评价过程中如遇分歧，则通过协商或寻求第三方意见解决。

1.4 统计学方法 采用Stata 13.1和RevMan 5.3软件进行Meta分析。以OR及其95%CI作为效应量，以I2≤50%、P≥0.10为各研究间无统计学异质性，采用固定效应模型进行Meta分析；以I2＞50%和/或P＜0.10为各研究间存在统计学异质性，采用随机效应模型进行Meta分析。采用敏感性分析检验结果的稳定性；采用Begg's检验和Egger's检验评估文献的发表偏倚。双侧检验水准α=0.05。

2 结果

2.1 文献筛选流程及结果 初步检索到2 551篇文献，去除重复文献、数据无法提取的文献及综述、动物实验等不符合纳入标准的文献后剩余80篇，通过阅读全文最终纳入47篇文献［8-54］，其中中文文献 33 篇［8，10，12-13，16-18，21-46］、英文文献 14 篇［9，11，14-15，19-20，47-54］；病例对照研究 41 篇［8-48］，队列研究6篇［49-54］。总样本量8 218例，其中观察组4 115例、对照组4 103例。文献筛选流程及结果见图1，病例对照研究及队列研究的基本特征及方法学质量评价结果见表1～2。

表1 病例对照研究的基本特征及方法学质量评价结果Table 1 Basic characteristics and methodological quality assessment results of included case control studies

图1 文献筛选流程及结果Figure 1 Literature screening process and results

2.2 Meta分析结果 本Meta分析仅合并纳入文献数≥5条的危险因素，结果显示，受教育程度、吸烟、高血压、高脂血症、Hcy、CSVD核磁总负荷评分、WMH评分、LI病灶计数为CSVD患者认知障碍的危险因素（P＜0.05），见表3。

表3 CSVD患者认知障碍危险因素的Meta分析Table 3 Meta-analysis of risk factors for cognitive impairment in patients with CSVD

2.3 敏感性分析 敏感性分析结果显示，除性别外，其他危险因素的Meta分析结果均稳定。

2.4 发表偏倚 Begg's检验结果显示，报道年龄、性别、受教育程度、吸烟、高血压、高脂血症、高胆固醇血症、糖尿病、Hcy、SUA、CSVD核磁总负荷评分、WMH评分、LI病灶计数的文献无明显发表偏倚；Egger's检验结果显示，除Hcy和WMH评分外，报道其他指标的文献无明显发表偏倚，见表4。

表4 报道CSVD患者认知障碍危险因素文献的发表偏倚Table 4 Publication bias of literatures reporting risk factors for cognitive impairment in patients with CSVD

3 讨论

目前，CSVD致认知障碍和痴呆的潜在机制尚不完全清楚，可能包括动脉僵硬和微血管功能障碍［55］。动脉僵硬导致动脉压力和血流搏动过大，向远端传播并损伤大脑微循环。大脑微血管调节包括脑灌注、神经发生、神经血管耦合、血-脑脊液屏障通透性和大脑自动调节，上述过程的损伤均可能导致神经元功能障碍和缺血，最终导致认知功能下降［56］。

本Meta分析结果显示，受教育程度、吸烟、高血压、高脂血症、Hcy、CSVD核磁总负荷评分、WMH评分、LI病灶计数是CSVD患者认知障碍的危险因素，其中CSVD核磁总负荷评分与CSVD患者认知障碍的关联最强，其次为LI病灶计数、高脂血症和WMH评分，分析其机制可能如下：研究表明，教育程度低与任何年龄的痴呆发病率较高有关［57］。既往研究表明，微血管损伤主要继发于血管危险因素，如高血压、糖尿病、高脂血症、肥胖、吸烟、遗传性血管疾病等［58］，上述血管危险因素同时也是认知障碍的重要危险因素，可导致脑缺血或神经纤维变性，加重动脉粥样硬化，引起小动脉壁玻璃样变性［59-60］。有研究指出，动脉僵硬度与认知功能呈负相关［61］；动态收缩压、脉压增大及血压下降均是CSVD患者认知障碍的危险因素［62］，收缩压每升高10 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），认知功能下降风险就增加7%［63］，其机制可能为收缩压的高负荷状态导致脉压增大，而脉压增大又导致血压昼夜节律减弱，加重小血管内皮功能损伤，增加血-脑脊液屏障通透性，进而导致血管内物质外渗，血管及其周围组织损伤，进一步导致血管炎症、神经元脱髓鞘、血管壁变厚、血管管腔狭窄，最终导致血管自我调节能力下降，引起慢性、进行性局部甚至弥漫性缺血、闭塞［62］。高同型半胱氨酸血症是VD和阿尔茨海默病的重要危险因素。研究表明，Hcy可干扰与神经元死亡和认知功能衰退相关的通路，其水平升高与认知功能下降、白质损伤、脑萎缩、神经纤维缠结和痴呆有关［64］；Hcy水平与整体认知和注意力下降呈负相关，即浓度越高整体认知和注意力下降越明显［65］。研究表明，MRI上WMH的存在和严重程度对CSVD患者认知功能损伤具有重要负面影响［66-67］，其机制主要为MRI上WMH与意识反应速度、执行控制和整体认知功能的恶化相关［68］；此外，皮质下白质损伤还与CSVD患者血清神经酰胺水平升高和手部灵巧度降低有关［69］。LI患者大多表现为轻微或无身体缺损症状，因此LI导致的认知障碍在临床中常被忽视［70］，但一项病例对照研究发现，与WMH的基线负荷相比，LI的基线数量是认知能力下降更强的预测因子，其可使认知功能缺损风险增加3倍［11］。CSVD核磁总负荷评分指MRI上的LI、WMH、CMBs和ePVS评分的总和，其较单独MRI特征能更好地反映CSVD对大脑的整体影响，CSVD核磁总负荷评分越高则患者认知功能越差［71］。但笔者发现，除WMH评分和LI病灶计数外，CSVD核磁其他指标（如皮质下微梗死、CMBs、ePVS和脑萎缩）及其他因素（如LVEF、踝臂指数、SUA等）均与CSVD患者认知障碍存在不同程度的联系，但由于目前缺乏充足证据，故在本Meta分析中未得到证实。

表2 纳入队列研究的基本特征及方法学质量评价结果Table 2 Basic characteristics and methodological quality assessment results of included cohort study

综上所述，现有证据表明，受教育程度低、吸烟、高血压、高脂血症、Hcy、CSVD核磁总负荷评分、WMH评分、LI病灶计数是识别和预测CSVD患者认知障碍首要考虑的危险因素，临床上针对伴有上述危险因素的CSVD患者应加强管理，以降低CSVD进展为认知障碍的风险。

作者贡献：郭文娟、李蕊萍、张綦慧进行文章的构思与设计；郭文娟、李蕊萍进行文献收集、数据整理和分析；郭文娟撰写论文；李蕊萍进行论文的修订；张綦慧对文章整体负责、监督管理。

本文无利益冲突。