胆囊收缩素治疗肥胖相关机制研究进展

程舒凡 胡 玲 杨丹娜 温端庆 孙李丹

（嘉兴学院，浙江 嘉兴 314033）

随着社会的飞速发展，不健康的饮食习惯和生活方式导致肥胖症高发[1]。肥胖是心血管疾病和代谢病的重要诱因[2]。目前，肥胖症的治疗手段有限并且不易引起患者重视。临床治疗方式主要是针对患者的生活方式展开定期医疗干预[3]。多项研究表明，胆囊收缩素（CCK）对消化系统和神经系统具有一定的调节作用，可用于治疗肥胖。本文首先对肥胖症的发病机制进行系统性概述，接着总结了CCK的相关作用，从而促进新的临床治疗药物的开发和应用。

1 肥胖

人体内能量的摄入和消耗的平衡由体内的专门的系统负责，多余的能量变成脂质存在体内；当能量消耗多时，通过分解脂质从而释放能量[4]。当能量摄取过量，身材内脂肪聚积，致使了能量代谢失衡，进而呈现肥胖。大量群体流行病学研究结果表明，基因遗传、运动不足、心理压力等均可导致肥胖[5]。

1.1 神经系统与肥胖

下丘脑是控制能量平衡的重要中枢，在肥胖发病过程中起着重要的作用[6]。刘志成等研究表明，肥胖大鼠下丘脑中瘦素和INS的水平明显低于正常大鼠[7]。

中枢神经系统对能量代谢和饮食行为的调节是一种由多核团和多个神经元组成的网络系统，信号被集合到该网络系统中，共同调节饮食行为和能量代谢。中枢神经系统神经核的一系列异常功能使人体感到饥饿，造成脂肪合成增加，并最终导致肥胖[8]。

1.2 消化系统与肥胖

消化系统介入机体摄取和代谢能量的调控，与肥胖的病发密切相关。食物会诱发肠内促胰液素的分泌，活化棕色脂肪组织，进而激活POMC神经元，从而影响食欲[9]。

在正常条件下，胃压力感受器受刺激，信号传递至下丘脑，迷走神经释放神经递质，让人产生饱腹感。然而，肥胖患者的胃容量只有在明显高于正常水平时，才达到饱腹感。通过小鼠模型实验证实，高脂饮食会增加机体能量的摄入[10]。经研究表明，较高浓度的唾液淀粉酶可以增加食物的甜度[11]。淀粉酶的浓度还能够影响餐后血糖浓度变化的速度，从而导致肥胖的形成[12]。

1.3 胰岛素信号通路与肥胖

胰岛素信号通路在复杂细胞内调节能量的代谢平衡起着重要作用，它包括各种信号分子磷酸化和去磷酸化[13]。由肝脏分泌的胎球蛋白A可以抑制胰岛素受体的磷酸化，通过引起胰岛素抵抗而增加人体的BMI[14]。同时，餐后饱腹感与胰岛素应答之间存在紧密联系[15]。

2 胆囊收缩素

胆囊收缩素（Cholecystokinin，CCK）是一种具有广泛作用的内源性胃肠激素，它主要分布于小肠粘膜的1型分泌细胞中，也存在与脑和周围神经之中，是中枢神经系统和周围神经系统中很常见的神经递质之一，也可作为外周性厌食因子。CCK是一种多肽化合物，具有内分泌激素和神经递质的功能，是脑-肠肽中的一类多肽类化合物。CCK在食物存在时，可由十二指肠分泌，具有抑制胃排空，刺激胆囊收缩等作用[16]。

2.1 CCK的分子形式

CCK是由33个氨基酸组成，其主要作用方式为内分泌[17]。人体中胆囊收缩素的存在形式有很多种，这些存在形式既有一定的相似性又有一定差异性。根据其中所包含的氨基酸数目为标准，可将其命名为CCK-8、CCK-33和CCK-58等形式[18]。

2.2 CCK的结构特点

CCK和胃泌素的结构相似，都有着相同的羧基末端序列，其生物学活性所必需的结构在于羧基端7号位有酪氨酸[19]。其中CCK-8具有最强的生物活性[20]，在各种CCK分子形式中，它们都包含具有生物活性的C-末端四肽，不同点在于N-端的不同长度的扩展延伸，这对CCK的合成和改造具有一定的重要意义。

2.3 CCK的分布

CCK作为神经肽和胃肠激素，普遍分布于神经和消化系统中。其主要以CCK-8活性片段的形式存在于中枢神经系统中，在肠粘膜中，CCK-33是主要形式[21]。

3 C C K在神经系统中的调节作用

CCK作为神经递质存在并密切影响神经系统的调节[22]。此外，CCK是神经保护和修复的一种内源性神经保护因子[23]。周围神经系统受到损伤后，微循环中出现神经生长因子、神经元、乙酰胆碱和氧自由基等的变化，进而促进NGF合成，调节超氧化物歧化酶，清除氧自由基并保护和修复损害神经，同时防止衰老。

中枢神经系统中，其主要的存在形式为CCK-8，CCK可调节中枢系统摄食、饱腹感，刺激分泌胰岛素并促进胰腺生长。近期研究还发现，CCK可以抑制蛋白酪氨酸磷酸酶1B（PTP1B），从而改善胰岛素抵抗[24]。CCK-8治疗2型肥胖糖尿病的研究表明，CCK-8可以显著增加胰岛素分泌并降低餐后血糖[25]。经研究表明，大鼠大脑皮质中CCK的含量与体重和体脂呈负相关，CCK的异常低水平直接影响肥胖的发生。

与迷走神经上低亲和态的CCK-A受体相连，可调控胃内压和胃活动。通过静脉注射CCK受体拮抗剂可完全阻断CCK-8引起的胃运动抑制[26]。

4 C C K在消化系统中的调节作用

在调节胃动力的过程中，CCK主要是放松近端胃，抑制胃窦动力，并延迟胃排空。体内研究发现，无论是生理或药物剂量，CCK都能抑制进食后的胃排空活性[27]。受试者在服用强效CCK-A受体拮抗剂后，其胃排空明显加速，胃延迟收缩[28]。在小肠方面，CCK可刺激迷走神经传输纤维上CCK-B受体，形成神经反射，调节小肠的运动[17]。

CCK作为生理饱感信号，通过使用大豆胰蛋白酶抑制剂-STI，增加内源性CCK的释放，可通过不同途径发挥外周内分泌，中枢神经内分泌等作用[29]，从而明显抑制摄食。CCK借助CCK-A受体传导饱感效应，使用CCK-A受体拮抗剂可刺激摄食[30]。

5 C C K与胰岛素分泌的协同作用

CCK不仅调节中枢系统摄食和饱腹感，对消化系统起着抑制胃动力和延缓胃排空的作用，而且还可刺激胰岛素的分泌，促进胰腺生长,使其成为肥胖症预防和治疗的新思路。近年来的研究还发现，CCK可通过抑制蛋白酪氨酸磷酸酶，从而改善胰岛素的抵抗[25]。此外，CCK还具有修复破损的胰岛细胞功能，使胰岛细胞继续发挥其作用。

CCK分泌规律的研究结果表明，在肥胖模型小鼠口服葡萄糖之后，CCK的浓度有所上升，也会相对增多胰岛素的分泌，但是相比正常小鼠，CCK浓度增加水平要小很多。这就表明肥胖病症会导致CCK的代谢发生紊乱，造成机体对CCK的敏感性降低。另一方面，在刺激因子的影响下，CCK的分泌与胰岛素分泌具有协同作用[31]。随着增加CCK的浓度，使血糖间接下降，但在正常情况下，CCK浓度是不足以刺激胰岛达到降血糖的目的。因此想要有效降低餐后血糖，CCK需要分泌到一定的浓度。研究表明，CCK-8能明显改善胰腺细胞内Ca2+与Mg2+的紊乱，促进胰岛素的分泌以及胰岛细胞的生长[32]。据报道，CCK类似物也可促进胰岛素的分泌，对血糖降低产生一定的效果，并起到辅助用药的作用[33]。

6 结语

综上所述，胆囊收缩素是目前新发现的治疗肥胖症的有效成分，其类似物不仅调节中枢系统摄食并增加饱腹感，还对消化系统起着抑制胃动力和延缓胃排空的作用。现有关于CCK的作用机制研究为其治疗肥胖症提供了理论基础，若构建新型CCK衍生物并进行药理活性研究在肥胖症治疗方面的前景较为广阔。