托珠单抗治疗76例新生儿坏死性小肠结肠炎的临床分析

林明静 冯琼 林虹 李春蕾

作者单位：海南省人民医院新生儿科，海南，海口570311

坏死性小肠结肠炎属于临床中常见的新生儿疾病，严重时会导致患儿出现肠穿孔，甚至诱发死亡，近年来在临床中的发病率相对较高，严重威胁患儿的身体健康［1］。白细胞介素⁃6（Interleukin，IL⁃6）主要由机体的T 细胞和单核细胞分泌，随着近年来炎症因子在各类疾病发生和进展研究的逐渐增多，有研究发现IL⁃6 可以促进中性细胞的聚集和活化，可以反映出机体炎症和组织的损伤情况［2］。托珠单抗（Tocilizumab，TCZ）是重组人源化抗IL⁃6受体单克隆抗体，2013年经批准在国内上市后，被广泛应用于类风湿关节炎当中，并发挥出了较好的临床疗效［3］。最新研究发现，坏死性小肠结肠炎患儿的肠组织炎症细胞因子表达水平显著升高，而大量的炎性细胞因子也会增加肠上皮细胞的损伤，影响机体的肠粘膜防御机制，加重坏死性小肠结肠炎［4］。然而，临床中却尚无针对托珠单抗治疗坏死性小肠结肠炎的临床研究。基于此，本研究针对托珠单抗在坏死性小肠结肠炎治疗中的应用效果进行了分析，以期为坏死性小肠结肠炎的临床治疗提供依据，现将报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

本研究选取了2018年2月至2020年2月期间内于本院接受治疗的76 例新生儿坏死性小肠结肠炎患儿作为研究对象，利用抽样法分为治疗组和对照组。治疗组38 例，男21 例，女17 例，胎龄平均（32.34±4.77）周，出生时体质量950～3 400 g，平均体质量（2250±483）g；对照组38 例，男24 例，女14 例，胎龄平均（33.03±5.12）周，出生时平均体质量（2230±467）g。纳入标准：①经检查后均符合坏死性小肠结肠炎的诊断标准［5］；②患儿家属签署了知情同意书；③经伦理委员会批准；④无肠穿孔等其他并发症可接受常规保守治疗。排除标准：①对本次研究药物过敏者；②先天性心脏病患儿；③合并严重肺部疾病患儿；④合并代谢性疾病患儿；⑤经临床评估后须接受手术治疗或经保守治疗无效者。两组患儿基线资料均衡可比，差异无统计学意义（P>0.05）。

1.2 方法

两组患儿经评估后均符合常规禁食治疗的指征，因此采用常规保守治疗：绝对禁食进行胃肠道减压，通过肠外营养支持的方式保证患儿体内水电解质平衡，密切观察患儿的症状变化，加强对患儿的抗感染治疗。治疗组患儿在此基础上使用托珠单抗注射液（瑞士Roche Pharma 公司，批准文号：S20171026）进行治疗，每次的治疗剂量为12 mg/kg，将药物溶于浓度为0.9%的氯化钠注射液100 mL 内，采取静脉滴注的方式进行治疗，每次治疗间隔2 周，连续治疗12 周。

1.3 观察指标

①对比两组患儿的临床疗效，疗效判定标准参照《儿科疾病诊断与疗效标准》［6］，显效：患儿呕吐、腹胀等症状消失，粪便隐血试验检查结果为阴性，可进行母乳喂养；有效：患儿临床症状有明显改善，粪便隐血试验检查结果为阴性，但尚未进行母乳喂养；无效：患儿临床症状未改善。总有效率=显效率+有效率。②记录两组患儿的胃肠道功能恢复情况，包括腹泻缓解时间、腹胀缓解时间和排便缓解时间。③分别于治疗前后抽取患儿的空腹静脉血5 mL，离心15 min 后取上清，放置于-20℃的条件下保存，使用酶联免疫吸附法对患儿的炎症因子表达水平进行检测，检测仪器为日本日立全自动生化分析仪，检测试剂盒均购进于美国Sigma 公司，检测指标包括IL⁃6、肿瘤坏死因子⁃α（TNF⁃α）和C 反应蛋白（CRP）。

1.4 统计学处理

采用SPSS 22.0 统计软件进行数据分析；计数资料以n（%）表示，采用χ2检验；计量资料以（）表示，组间比较采用独立样本t检验，治疗前后比较采用配对t检验；P<0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患儿的疗效比较

治疗组的疗效明显优于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表1。

表1 两组患儿的疗效比较［n（%）］Table 1 Comparison of curative effect between two groups of children［n（%）］

2.2 两组患儿的胃肠功能恢复情况比较

治疗组的胃肠功能恢复情况明显优于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表2。

表2 两组患儿的胃肠功能恢复情况比较（±s）Table 2 Comparison of the recovery of gastrointestinal function between 2 groups（±s）

表2 两组患儿的胃肠功能恢复情况比较（±s）Table 2 Comparison of the recovery of gastrointestinal function between 2 groups（±s）

组别治疗组对照组t 值P 值n 38 38腹泻缓解时间（d）1.55±0.42 2.49±0.77 8.103<0.001腹胀缓解时间（d）1.63±0.55 2.53±0.49 7.545<0.001排便缓解时间（d）2.57±0.67 3.73±0.84 6.825<0.001

2.3 两组患儿治疗前后炎症因子表达水平比较

两组患儿治疗前的各项炎症因子表达水平比较，差异无统计学意义（P>0.05）。两组患儿治疗后的各项炎症因子水平均低于治疗前，差异有统计学意义（P<0.05），且治疗组的炎症因子水平明显低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表3。

表3 两组患儿治疗前后炎症因子表达水平比较（±s）Table 3 Comparison of the expression levels of inflammatory factors between the two groups of children before and after treatment（±s）

表3 两组患儿治疗前后炎症因子表达水平比较（±s）Table 3 Comparison of the expression levels of inflammatory factors between the two groups of children before and after treatment（±s）

注：与治疗前相比，aP<0.05。

组别治疗组对照组t 值P 值n 治疗前治疗后38 38 IL⁃6（ng/L）15.58±2.57 15.31±2.34 0.587 0.562 TNF⁃α（ng/L）93.55±12.39 94.21±15.57 0.724 0.475 CRP（mg/L）21.13±3.98 21.46±4.29 0.663 0.512 IL⁃6（ng/L）6.03±1.15a 10.44±2.34a 6.729<0.001 TNF⁃α（ng/L）56.83±8.51a 72.34±10.17a 22.356<0.001 CRP（mg/L）3.32±0.85*8.47±2.44*8.314<0.001

3 讨论

坏死性小肠结肠炎是新生儿常见的疾病类型，多见于早产儿，由于早产儿的胃肠道功能和免疫功能均相对较差，因此胃肠道黏膜较易受损，受到感染后诱发坏死性小肠结肠炎［6］。有研究发现新生儿病房中坏死性小肠结肠炎的发病率为5.6%，且近年来逐年上升［7］。患儿早期主要表现为喂养不耐受或便血，但由于疾病进展速度较快，因此患儿的死亡率较高，重症患儿需要接受手术治疗，且患儿术后的并发症发生率较高［8］。临床中，坏死性小肠结肠炎多见于30～31 周的早产儿，有研究发现坏死性小肠结肠炎中早产儿的比例可达到90%以上［9］。目前，临床中针对坏死性小肠结肠炎患儿的治疗根据病情的严重程度可分为药物治疗和手术治疗两种方案，其中有30%～50%的患儿仍以外科治疗为主，但外科治疗不仅存在较大的手术风险，患儿治疗后的并发症发生率也相对较高，不利于患儿的身体健康恢复［10］。因此，临床中急需一种有效的坏死性小肠结肠炎治疗药物。

国内相关报道通过对坏死性小肠结肠炎患儿炎症因子指标的检测，发现患儿治疗前的IL⁃6 表达水平显著升高，而接受治疗后IL⁃6 表达水平也逐渐降低，说明IL⁃6 的过表达与坏死性小肠结肠炎的发生和进展密切相关［11］。IL⁃6 是临床中常见的促炎因子，可以有效刺激T 细胞淋巴的增殖，同时诱导B细胞的增殖分化，进而诱发机体出现免疫损伤，与多种疾病的发生密切相关［12］。近年来有关坏死性小肠结肠炎的临床研究和动物研究均发现坏死性小肠结肠炎在发生时，体内的IL⁃6 水平显著升高，提示IL⁃6 与疾病的发生和进展密切相关［13⁃14］。因此，通过阻断IL⁃6 的作用也成为了目前治疗坏死性小肠结肠炎的新方法。托珠单抗作为一种新型生物制剂，可以有效实现与IL⁃6 受体的结合，进而阻断IL⁃6 及其受体复合物的形成，抑制机体的IL⁃6 表达水平［15⁃16］。然而，目前临床中尚无针对托珠单抗治疗坏死性小肠结肠炎的临床研究。

IL⁃6 可以诱导其他炎症因子的产生和释放，托珠单抗作为一种抗IL⁃6 受体抗体，其可以抑制患儿体内的IL⁃6 表达水平，抑制了IL⁃6 对其他炎症因子所产生的诱导作用，进而发挥出了较好的临床疗效。而通过对两组患儿治疗前后的炎症因子表达水平对比，治疗组的炎性因子表达水平相对较低，主要是因为托珠单抗可以选择性的与跨模型和可溶性IL⁃6 受体相结合，竞争性的对IL⁃6和IL⁃6 受体的结合产生抑制作用，通过对细胞内信号转导通路的阻断，减少患儿TNF⁃α 和CRP 等炎症因子的生成［17］，进一步证实了托珠单抗可以有效应用于坏死性小肠结肠炎患儿的治疗中，且疗效确切。

综上所述，托珠单抗可以有效改善坏死性小肠结肠炎患儿的临床症状，缩短患儿的胃肠道功能恢复时间，降低患儿的炎症因子表达水平，治疗坏死性小肠结肠炎的疗效确切，宜广泛应用。