新型4-羟基苯丙酮酸脱氢酶抑制剂尼替西农的合成研究进展

杨飞，陈超丽，王军绪，门靖

(西安万隆制药股份有限公司，陕西 西安 710119)

尼替西农化学名称：2-(2-硝基-4-三氟甲基苯甲酰基)-1,3-环己二酮，是由瑞典Swedish Orphan International公司研制开发的一种治疗罕见儿科Ⅰ型遗传性酪氨酸血症新药，属于4-羟基苯丙酮酸脱氢酶抑制剂类药物[1-2]。目前尼替西农胶囊在国内无产品上市，仅有广州汉光药业股份有限公司和郑州大明药物科技有限公司两家厂商在注册申报[3]。国内关于尼替西农的合成方法报道较少，并且缺少其关键合成物料信息，开发稳定、高效的尼替西农合成路线及探索适合工业化生产的合成方法十分迫切。本文以逆向合成策略为出发点，按照起始物料2-硝基-4-三氟甲基苯胺、2-硝基-4-三氟甲基苯甲酸综述了尼替西农的合成方法，并对比分析了每一条合成工艺的优势和不足，指出较优路线及今后改进方向。同时对制备尼替西农的关键物料2-硝基-4-三氟甲基苯甲酸的合成方法进行了报道。

1 尼替西农合成路线

1.1 尼替西农逆向合成策略分析

由化学结构可知尼替西农是由两个片段所构筑的，分别为二羰基化合物和连接有三氟甲基和硝基的苯甲酰化合物。

从图1可以看出，二羰基化合物即为1, 3-环己二酮，那么尼替西农的合成方法就转化为含有三氟甲基和硝基的苯甲酰化合物的合成路线。

图1 尼替西农的逆向合成分析路线

1.2 以2-硝基-4-三氟甲基苯胺为起始原料

尼替西农的制备方法多是以2-硝基-4-三氟甲基苯胺(1)为起始物料，在酸性条件下将氨基转换为氰基获得化合物2-硝基-4-三氟甲基苯甲腈(2)，然后在硫酸作用下氰基水解生成相应的羧基化合物2-硝基-4-三氟甲基苯甲酸(3)，该化合物再与甲醇酯化反应获得2-硝基-4-三氟甲基苯甲酸甲酯(4)，最后与1, 3-环己二酮缩合反应得到尼替西农(图2)。

图2 2-硝基-4-三氟甲基苯胺为原料制备尼替西农

该路线中第一步反应引入氰基时使用了剧毒品氰化钠，危险性大、可操作性差，且工艺后处理比较繁杂、三废回收困难、大大限制了其工业化生产[4]。

1.3 2-硝基-4-三氟甲基苯甲酸为起始原料

文献[5-6]对尼替西农的合成路线进行了改进，选择2-硝基-4-三氟甲基苯甲酸(3)为起始物料，首先与氯化亚砜发生氯化反应获得中间体2-硝基-4-三氟甲基苯甲酰氯(5)；然后与1, 3-环己二酮在无水碳酸钠存在下进行缩合反应制备尼替西农(图3)。该工艺最大的优势是缩短了合成路线，同时成功避免了氰化物的使用，提高了实验操作的安全性和稳定性。同时，开发了一种尼替西农粗品的精制方法：采用乙酸乙酯进行重结晶，乙酸乙酯用量为粗品质量的3～5倍，于70～78 ℃回流状态下进行，所制备的尼替西农产品质量稳定，单杂均小于0.1%，纯度可达到99.5%以上。该路线不足之处是缩合反应制备过程中使用三氯化铝催化剂，虽然加入量仅为反应底物质量的5%～7%，但是三氯化铝废液难以回收处理，开发绿色环保、废液易于回收套用的工艺是该路线的发展方向。

图3 2-硝基-4-三氟甲基苯甲酸为原料制备尼替西农

2 尼替西农关键物料合成路线

2-硝基-4-三氟甲基苯甲酸是有机合成、化工医药领域应用较广的化合物[7-8]。由尼替西农的合成路线可以看出2-硝基-4-三氟甲基苯甲酸是制备过程中的关键物料，其制备方法、产品性能、杂质谱直接影响到原料药尼替西农的质量。2-硝基-4-三氟甲基苯甲酸的合成工艺主要有以下3种路线。

路线一[9]：以4-三氟甲基苯甲酰氯(6)为起始原料，首先经硝化剂作用获得2-硝基-4-三氟甲基苯甲酰氯(7)，再经水解反应获得2-硝基-4-三氟甲基苯甲酸。该路线起始物料稳定性较差，同时反应液中检测到异构体3-硝基-4-三氟甲基苯甲酸的生成，后处理困难、收率低，不适合工业化生产。

图4 合成路线一

路线二[10]：采用4-三氟甲基苯甲酸(7)为起始物料，一步硝化法制备3-硝基-4-三氟甲基苯甲酸。实验操作中先将4-三氟甲基苯甲酸于室温下添加到适量浓硝酸中，加热至回流状态反应，后冷却至室温，反应液倒入冰水中，经二氯甲烷萃取、分液，浓缩结晶获得，收率48%。该路线虽然是一步反应，但收率过低，这可能与反应底物的三氟甲基和羧基共同作用导致苯环硝化反应活性降低有关。

图5 合成路线二

路线三[11]：以3-硝基-4-氯三氟甲苯(8)为起始原料的制备方法，首先与硝基甲烷取代反应获得中间体3-硝基-4-(硝基甲基)三氟甲苯(9)，再经双氧水作用下获得目标产品3-硝基-4-三氟甲基苯甲酸，收率88%。其中，化合物硝基甲烷属于致癌物，且易燃、易爆，不适和放大生产。

图6 2-硝基-4-三氟甲基苯甲酸合成路线三

3 展 望

目前尼替西农原料药的制备路线选择性不高、生产成本和环保压力大。随着有机合成、制药工程与药物设计等学科的大力发展，开发绿色环保、稳定高效的合成方法是尼替西农制药工业化生产的未来趋势。