氯氟醚菌唑的专利概况

葛瀚麟，谢 勇

(1.国家知识产权局专利局专利审查协作北京中心，北京，100160；2.海利尔药业集团股份有限公司，青岛，266109)

氯氟醚菌唑(mefentrifluconazole)为巴斯夫开发的新型三唑类杀菌剂，开发代号BAS 750F，商品名Revysol，化学名为(2RS)-2-[4-(4-氯苯氧基)-α,α,α-三氟-邻甲基]-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丙-2-醇；CAS登录号为1417782-03-6；分子式为C18H15ClF3N3O2；结构式如图1所示[1]。

图1 氯氟醚菌唑结构式

氯氟醚菌唑作为一个10余年来首个出现的异丙醇三唑类杀菌剂，是巴斯夫具有划时代意义的新产品。该杀菌剂属于甾醇生物合成中的C14-脱甲基化抑制剂，具有广谱、高效、内吸、铲除和保护等作用，尤其对多种较难防治的真菌病害具有出色的生物活性，适用于玉米、谷物、大豆、水稻等大田作物，青椒、葡萄等经济作物以及特种作物等60多种作物，并将应用于草坪和观赏植物等。氯氟醚菌唑既可叶面喷雾，也能用于种子处理。相对于其他唑类杀菌剂，其不但生物活性更高，且环境特性好，对哺乳动物、蜜蜂等毒性较低，安全性高。巴斯夫已先后向韩国、巴西、美国、加拿大、欧盟和墨西哥等50个国家及地区的相关机构递交了氯氟醚菌唑的登记资料，2020年1月在中国获得正式登记[2]。首批获得登记的产品包含97%氯氟醚菌唑原药(PD20190255)、400 g/L氯氟醚菌唑悬浮剂(PD 20190263)、400 g/L氯氟醚菌唑·吡唑醚菌酯悬浮剂(PD20190264)、240 g/L氯氟醚菌唑·吡唑醚菌酯乳油(PD20190265)。

截止2021年3月，共有37家企业或个人就氯氟醚菌唑申请了140余件专利，申请量排前列的有巴斯夫、日本住友化学株式会社、拜耳、先正达和日本化药株式会社(表1)。巴斯夫自2011年起一直围绕氯氟醚菌唑这个“明星产品”进行专利布局，共申请了50件专利，涉及化合物专利、组合物专利、制备专利、晶型专利、用途专利、施药方法专利等。因此，笔者希望通过分析巴斯夫对该产品的专利布局策略，为国内企业提供一定的启示。

表1 氯氟醚菌唑专利主要申请人分布

1 化合物专利

巴斯夫于2011年7月12日在WO2013/007767A1中请求保护通式化合物(图2)，并在权利要求5中明确请求保护化合物I-2 (即氯氟醚菌唑)，说明书中数据表明，该化合物在150 mg/L时，对番茄早疫病、青椒灰霉病、小麦褐锈病、大豆锈病、小麦叶斑病的防效都在90%以上；在16 mg/L时，对水稻稻瘟病、小麦叶斑病、番茄早疫病、葡萄灰霉病等具有非常好的预防效果。采用微量滴定板试验表明，化合物在31 mg/L时，对葡萄灰霉病、水稻稻瘟病病菌的抑制率为100%；8 mg/L时，对小麦叶斑病的抑制率为100%[3]。该专利共有34件同族专利申请，在美国、澳大利亚、中国、巴西、欧盟等国家及地区已获授权。该化合物专利为氯氟醚菌唑的核心专利，其特点是技术含量高。虽然该专利申请请求保护的权利要求概括了非常大的结构通式，但由于三唑类化合物作为常见的杀菌剂种类，现存专利的覆盖面广，在进入中国时仅授权了包括氯氟醚菌唑在内的几个具体的化合物专利，氯氟醚菌唑对于巴斯夫公司来讲是非常重要的化合物专利。

图2 专利WO2013/007767A1中请求保护的通式化合物

2 制备专利

巴斯夫在化合物专利WO2013/007767A1中披露了氯氟醚菌唑的3种合成途径，合成路线如图3所示。

图3 氯氟醚菌唑的合成路线图

结合巴斯夫氯氟醚菌唑中国专利技术脉络图(图4)可知，在完成化合物专利申请后，巴斯夫又相继提交了适合工业化生产的氯氟醚菌唑及中间体的制备方法和晶型专利申请，包括WO2014/108286A1、WO2015/091045A1、WO2016/005211A1、WO2017/102905A1、WO2018/229027A1[4-8]。其中，WO2014/108286A1请求保护关键中间体3、中间体6和氯氟醚菌唑的晶型。WO2015/091045A1公开了关键中间体3的制备方法及其作为制备氯氟醚菌唑中间体的用途。WO2016/005211A1公开了在水溶液中，氢氧化钾存在下使用甲硫醚和硫酸二甲酯形成三甲基锍甲基硫酸盐，并使用该试剂由中间体3制备中间体6的方法；以及使用中间体6与1H-1,2,4-三唑和碱反应制备氯氟醚菌唑的用途和氯氟醚菌唑的重结晶方法。WO2017/102905A1公开了由路线2使用中间体6制备高纯度氯氟醚菌唑的方法，可有效减少异构体2-[4-(4-氯苯氧基)-2-(三氟甲基)苯基]-1-(1,2,4-三唑-4-基)丙-2-醇，提高氯氟醚菌唑的收率。WO2018/229027A1公开了使用镧系元素盐制备中间体10的方法及其作为制备氯氟醚菌唑的中间体的用途(图5)。

图4 巴斯夫氯氟醚菌唑中国专利技术脉络图

图5 专利WO2018/229027A1中披露的氯氟醚菌唑合成途径

3 组合物专利

组合物专利通常被认为属于外围专利，但是在后续的市场应用价值、专利授权后的侵权赔偿等方面，某些开放式撰写方式的组合物权利要求的重要性并不亚于一些化合物专利，尤其随着抗性产品的增多，复配组合物专利对市场保护具有重要价值。巴斯夫围绕氯氟醚菌唑先后申请了22件组合物专利[8-29]。

表2 氯氟醚菌唑组合物专利情况

4 小 结

通过对氯氟醚菌唑相关专利的主要申请人统计、巴斯夫公司对氯氟醚菌唑的研发过程和专利布局解析可知，氯氟醚菌唑是一种非常重要的杀菌剂，预期在上市后会有非常出色的表现。巴斯夫对氯氟醚菌唑进行了非常深入的研究，尽管化合物专利申请最早，但巴斯夫通过提交分案和请求在先申请优先权等手段，确保了其后提交的组合物专利、制备方法专利、晶型的专利能够有机会获得授权，其核心专利中请求保护的化合物范围较宽泛也为后续的申请提供了强有力的保障。此外，化合物、组合物、制备方法、晶型、制剂形式、用途等专利形成完美的专利链条也为巴斯夫争取氯氟醚菌唑的市场占有率和商业利益最大化提供了强有力的保障，同时，还能尽可能地延长产品的生命周期。

通过以上分析，至少可以给企业提供如下启示：

⑴ 对一个产品进行深入和多方位的研究，寻找到有价值的核心技术，并通过专利申请进行合理的保护可有效延长产品保护期。如图4所示，由巴斯夫对氯氟醚菌唑中国专利申请时间可知，2012年申请了化合物专利，2013-2018年陆续申请了制备方法、晶型与关键中间体制备专利，并开始部分组合物专利的申请。通过制备方法专利有效增加了制备的技术壁垒。

⑵ 组合物专利是重点。以氯氟醚菌唑为例，巴斯夫中国登记的农药产品不仅包括氯氟醚菌唑原药和制剂，还包括复配产品：氯氟醚菌唑·吡唑醚菌酯，同时也申请了专利EP3054014A2，申请日为2016年5月10日。通过复配制剂延长了氯氟醚菌唑的专利有效期。同时，组合物专利也是竞争的焦点。日本住友化学株式会社、拜耳、先正达和日本化药株式会社等国外企业，广东省农科院植物保护研究所、江西正邦作物保护有限公司、深圳诺普信农化股份有限公司、燕化永乐(乐亭)生物科技有限公司、山东康乔生物科技有限公司等国内企业，均对氯氟醚菌唑组合物进行了研发投入并申请了相关专利，围绕各公司现有的产品进行了复配，实现协同增效。

因此，中国新药创制企业可以借鉴氯氟醚菌唑的专利布局策略，结合公司研发水平和市场情况，对创新成果进行合适的专利布局。