人参皂苷Rg3联合XELOX方案对晚期胃癌患者生存期的影响

郑伊妮，王 兴，徐 丹

(1.杭州市肿瘤医院 药学部，浙江 杭州 310002；2.浙江省立同德医院 药学部，浙江 杭州 310012)

胃癌患者早期无明显症状，可采用胃癌根治术治疗，疾病进展到晚期主要表现为恶心、呕吐、胃痛等症状，常采用化学治疗[1]。目前，晚期胃癌的一线化疗方案为卡培他滨+奥沙利铂(xeloda oxaliplatin-the parker，XELOX)，虽然能一定程度上控制胃癌进展，但毒副作用较大，部分免疫力低下的患者常常无法耐受，而被迫终止治疗[2]。人参皂苷Rg3是从中药人参中提取的有效活性成分，可以抑制肿瘤血管的形成，发挥抗肿瘤的作用[3]。近年来研究显示[4-5]，人参皂苷Rg3可以用于癌症的辅助治疗，能提高化疗患者的免疫力和化疗敏感性。本研究观察人参皂苷Rg3联合XELOX方案对晚期胃癌患者生存期的影响，探讨其临床效果，为治疗晚期胃癌提供一种新视角。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2016年12月—2018年12月在杭州市肿瘤医院就诊的晚期胃癌患者104例，纳入标准：均符合《临床肿瘤内科手册》中晚期胃癌的病理学诊断标准[6]，排除合并其他恶性肿瘤、无法耐受本研究治疗方案、预计生存期<3个月、合并免疫系统疾病、适宜手术治疗者。采用随机分组法将其分为对照组和观察组，每组52例，2组一般资料差异无统计学意义(P>0.05)，见表1。本研究经杭州市肿瘤医院医学伦理委员会审批，患者及家属知情同意。

表1 入组患者一般资料情况Table 1 General information of enrolled patients

1.2 治疗方法

1.2.1 对照组 用奥沙利铂(江苏恒瑞医药，规格：50 mg，国药准字：H20000337)注射液与250 mL 5%葡萄糖溶液混合后于疗程开始首日静脉滴注，1次剂量为130 mg/m2，3周1次。口服卡培他滨(上海罗氏制药有限公司，规格：0.5 g，国药准字：H20073024)，1天的剂量为1 g/m2，分2次于饭后服用，连用2周，停药1周，21 d为一个周期，连续治疗3个月。

1.2.2 观察组 在对照组治疗的基础上联用参一胶囊口服(主要成分为人参皂苷Rg3，厂家：吉林亚泰制药股份有限公司，规格：40 mg，国药准字：Z20030044)，每次20 mg，每天2次，连续治疗3个月。

1.3 观察指标

1.3.1 疗效 疗程结束后，参照《RECIST疗效评价标准》[7]观察2组治疗后的临床效果，完全缓解：肿瘤病灶消失；部分缓解：肿瘤病灶最大直径缩小30%以上；病情稳定：肿瘤最大直径缩小30%以下或增大20%以下；病情恶化：肿瘤最大直径增大20%以上。总有效=完全缓解+部分缓解。

1.3.2 免疫指标及肿瘤标志物 于治疗前一天和疗程结束后，用流式细胞仪检测患者外周静脉血中CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平，操作流程严格参照仪器说明书；用酶联免疫吸附实验试剂法检测患者血清中肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor α，TNF-α)、癌胚抗原(carcino-embryonic antigen，CEA)浓度，实验试剂盒均购自上海研生实业有限公司。

1.3.3 肝肾功能 治疗前后，收集2组患者静脉血4 mL，分离后取血清，采用AU5800全自动生化分析仪(美国贝克曼库尔特公司)检测血清谷丙转氨酶(alanine aminotransferase，ALT)、谷草转氨酶(aspartate aminotransferase，AST)、血尿素氮(blood urea nitrogen，BUN)、肌酐(creatinine，Cr)。

1.3.4 不良反应 记录2组患者治疗期间的不良反应，包括白细胞反应、血红蛋白反应、胃肠道反应。参照《抗癌药物毒副反应分级标准》[8]进行分级，0级为无不良反应，Ⅰ～Ⅲ级依次为轻、中、重度。

1.4 随访 自患者接受治疗之日开始随访，每3个月经电话或门诊随访，随访截至2019年12月，所有患者均随访12个月，记录患者的生存状态。

1.5 统计学方法 用SPSS20.0统计软件进行数据分析，满足正态分布的计量数据采用t检验；分类计数数据组间比较采用χ2检验，等级计数数据组间比较采用非参数Mann-Whitney U检验；采用生存分析比较2组患者的中位生存期，P<0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 近期疗效与不良反应 观察组治疗总有效率(42.31%)高于对照组(23.08%)，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。治疗期间，观察组和对照组患者白细胞反应(U=1.143)、血红蛋白反应(U=1.481)、胃肠道反应(U=0.897)发生例数无明显差异(均P>0.05)。

表2 治疗后2组患者的近期疗效比较[n(%)]Table 2 Comparison of short-term efficacy between two groups after treatment [n (%)]

2.2 治疗前后患者的外周血T淋巴细胞水平变化 治疗前，2组CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后，对照组CD3+、CD4+水平较治疗前降低，差异有统计学意义(P<0.05)；而CD8+、CD4+/CD8+水平与治疗前差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后，观察组CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平较治疗前均升高，CD8+水平较治疗前降低，差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 治疗前后2组患者的外周血T淋巴细胞水平比较Table 3 Comparison of peripheral blood T lymphocyte levels between two groups before and after treatment

2.3 治疗前后患者血清肿瘤标志物浓度比较 治疗前，2组血清TNF-α、CEA浓度差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，2组TNF-α、CEA浓度均较治疗前降低，且观察组低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表4。

表4 治疗前后2组患者血清肿瘤标志物浓度比较Table 4 Comparison of serum tumor marker concentrations between two groups before and after

2.4 治疗前后患者血清肝肾指标水平变化 治疗前及治疗后，2组患者血清ALT、AST、BUN、Cr水平均无明显差异(P>0.05)。治疗后，2组患者血清ALT、AST、BUN、Cr均高于治疗前，差异有统计学意义(P<0.05)。见表5。

表5 治疗前后2组患者血清肝肾指标水平比较Table 5 Comparison of serum liver and kidney indexes between two groups before and after

2.5 治疗后的生存期比较 随访12个月，2组患者的生存期均为1～12个月，观察组中位生存期为(8.31±0.98)月，对照组中位生存期为(6.24±0.72)月，2组差异有统计学意义(LogRankχ2=4.747，P=0.029)。见图1。

图1 治疗后2组患者的生存曲线Figure 1 Survival curves of two groups after treatment

3 讨论

晚期胃癌是指疾病进展到终末期，已经丧失手术机会，化疗是其最主要的治疗手段。然而，晚期胃癌在接受化疗时，伴随着极大的副作用，甚至可加重部分患者病情，从整体上影响疗效的稳定性[9]。人参皂苷Rg3是从中药人参中提取的一种生物活性成分，可抑制肿瘤血管的形成，诱导胃癌、肺癌、乳腺癌等多种肿瘤细胞凋亡，常作为临床抗肿瘤治疗的辅助药物[10]。石燕燕等[11]研究显示，人参皂苷Rg3 可通过调节PI3K/AKT 信号通路促进胃癌细胞的凋亡，发挥抗肿瘤作用。罗玉妍[12]将人参皂苷Rg3联合5-Fu用于胃癌荷瘤裸鼠，提示人参皂苷Rg3与化疗药物的联合应用具有明显的抑瘤作用，并可通过抑制血管新生防止肿瘤转移。本研究中，人参皂苷Rg3联合XELOX治疗晚期胃癌的总有效率明显高于单用XELOX治疗。

本研究结果显示，人参皂苷Rg3联合XELOX治疗可以明显提高患者外周血CD4+T淋巴细胞水平。CD4+T淋巴细胞是机体介导细胞免疫功能的中心，具有辅助机体免疫系统杀灭癌细胞的作用，在乳腺癌等恶性肿瘤患者中呈现低表达水平。CD8+细胞具有细胞毒性，在乳腺癌等恶性肿瘤患者中呈现高表达水平。Fu等[13]的研究显示，CD4+/CD8+比例失衡是介导肿瘤细胞免疫逃避的主要原因，其数值大小与机体免疫力呈正相关，提示人参皂苷Rg3联合XELOX方案治疗可以提高患者的免疫力，从而提高化疗效果。

本研究结果还显示，人参皂苷Rg3联合XELOX治疗后，胃癌患者的TNF-α、CEA水平明显低于对照组。TNF-α、CEA均为肿瘤标志物，浓度水平均与肿瘤病情严重程度成正相关[14-15]，提示人参皂苷Rg3联合XELOX方案更能提高晚期胃癌患者的免疫力，抑制肿瘤细胞，究其原因，可能是人参皂苷Rg3能增强机体细胞免疫作用，提高了患者的化疗耐受性，从而提高疗效。

本研究随访结果显示，人参皂苷Rg3联合XELOX方案治疗可以明显延长晚期胃癌患者的生存期，且和对照组患者的不良反应发生率及血清肝肾功能指标比较无明显差异，表明人参皂苷Rg3可以在提高XELOX方案治疗有效率的同时，还保证治疗的安全性。

综上所述，人参皂苷Rg3联合XELOX方案可以增强晚期胃癌患者的免疫力，提高治疗的临床效果，延长患者的生存期。