儿童甲状腺髓样癌1例

陈利强 王丙发 李蕊

[摘要] 髓样癌是临床上比较少见的一种甲状腺恶性肿瘤，仅占国内甲状腺癌的5%～10%，而儿童甲状腺髓样癌更是罕见。甲状腺髓样癌（MTC）分为散发型和遗传型，遗传型为常染色体显性遗传，约占MTC总数的 10%～20%，发病与 RET 原癌基因突变密切相关。髓样癌影像学无特异性，主要表现为占位性实性结节，不易与分化型甲状腺癌鉴别，但恶性程度相对较高，较早出现淋巴结转移，侵犯神经及脉管概率更高，远处转移的风险更大。故尽早采用足够手术范围切除或同时清除颈部淋巴结，与患者预后密切相关。我院收治1例儿童甲状腺髓样癌，女性，12岁，腺叶次全切除术后1年，对侧叶再次发现髓样癌结节，从而行二次手术。现将该患者完整诊疗经过报道如下，以期对该类疾病的临床诊治提供帮助。

[关键词] 甲状腺肿瘤;髓样癌;降钙素;原癌基因

[中图分类号] R736.1          [文献标识码] C          [文章编号] 1673-9701（2021）09-0163-04

Report of a case of medullary thyroid carcinoma in children

CHEN Liqiang1， 2   WANG Bingfa1， 2   LI Rui2

1.Graduate Department， Shandong First Medical University（Shandong Academy of Medical Sciences）， Ji′nan   250021， China; 2.Department of Breast and Thyroid Surgery， Liaocheng People′s Hospital in Shandong Province， Liaocheng   252000， China

[Abstract] Medullary carcinoma is a rare thyroid malignant tumor in clinic， accounting for only 5%-10% of thyroid cancer in China， and medullary thyroid carcinoma in children is even rarer. Medullary thyroid carcinoma（MTC） can be divided into the sporadic type and the hereditary type， and the latter is autosomal dominant inheritance， accounting for about 10%-20% of the total number of MTC. Meanwhile， the incidence of MTC is closely related to the mutation of RET proto-oncogene. Imaging of medullary carcinoma is nonspecific， which is mainly featured by occupying solid nodules， which is not easy to distinguish differentiated thyroid carcinoma. However， the malignant degree is relatively high， lymph node metastasis occurs earlier， the probability of nerve and vessel invasion is higher， and the risk of distant metastasis is greater. Therefore， it is closely related to the prognosis of patients to adopt adequate surgical range to remove or simultaneously clear the cervical lymph nodes as soon as possible. A 12-year-old female patient with medullary thyroid carcinoma was admitted to our hospital. One year after subtotal lobectomy， medullary carcinoma nodules were found again in the contralateral lobe， so a second operation was performed on her. The complete diagnosis and treatment of this patient is reported as follows， so as to provide help for the clinical diagnosis and treatment of this kind of disease.

[Key words] Thyroid tumor; Medullary carcinoma; Calcitonin; Proto-oncogene

甲狀腺髓样癌（Medullary thyroid carcinoma，MTC）是起源于甲状腺滤泡旁细胞的恶性肿瘤，仅占国内甲状腺癌的5%～10%[1]。甲状腺滤泡旁细胞也称C细胞或明亮细胞，为神经内分泌细胞，其合成分泌降钙素（Calcitonin，CTn）及降钙素基因相关肽等激素，且归属于摄取胺前体和脱羧反应细胞，因此本病为神经内分泌系统肿瘤之一[1-2]。降钙素是一种广泛应用的、特异性及高度敏感的单体肽，其浓度常与肿瘤负荷相关，同时也能反映MTC的分化程度，为公认的MTC肿瘤标记物，其阳性率可达90%以上，是甲状腺髓样癌诊断、判断术后复发的重要参考指标[3]。与分化型甲状腺癌不同，MTC不依赖促甲状腺激素（Thyroid stimulating hormore，TSH），也不摄碘，因此对TSH抑制治疗和131I治疗无效，手术成为其主要治疗方式[4]。我院于2018年8月收治1例甲状腺髓样癌术后1年行二次手术的12岁女童，现报道如下。

1 临床资料

1.1一般资料

患者，女性，12岁，1年余前因“甲状腺肿块”首诊于当地医院，给予“甲状腺右侧叶肿瘤切除术”;术中快速病理结果提示细胞呈梭形，考虑甲状腺癌，建议常规石蜡;遂结束手术;术后常规病理为髓样癌，遂经上级医院会诊建议：再次行手术治疗。但患者家属拒绝，密切随访至术后14个月时超声检查提示甲状腺左叶低回声结节，遂行细针穿刺活检：发现癌细胞;为行进一步治疗收住我院。

查体：患儿身高属同龄人正常范围，颈软，气管居中，可于甲状腺左叶触及一边界不清、质硬、大小约1.0×1.0 cm肿物，活动度尚可。甲状腺残余右叶可触及，质较硬，固定，不可推动。右侧颈根部可触及肿大质韧包块，与周围组织界限欠清晰。

彩超提示：甲状腺左叶一大小约1.1 cm×0.9 cm×0.6 cm实性结节，边界尚清，形态欠规则，TI-RADS 3类;左侧颈部探及数个淋巴结，最大者约为1.5×0.6 cm，边界不清;可见大小约1.3×1.0 cm甲状腺残余右叶。

FNAC病理学结果：见到一类梭形胞体细胞，排列紊乱，聚集成团，考虑为恶性肿瘤细胞（图 1）。

首次手术甲状腺右叶肿瘤病理会诊意见：甲状腺髓样癌，大小约2.3 cm×1.8 cm×1.8 cm;免疫组化：CTn（+），S100（-），Syn（+），TG（-），CD34（-），CEA（+）。

颈部加强CT示：左侧叶内可见低密度影，轻度强化，病灶边界不清，周围组织、器官无明显推移，气管居中无明显改变;右侧甲状腺大部切除术后（图2）。

降钙素为12.50 pg/mL，TSH为5.430 μIU/mL，FT3、FT4、PTH、TPOAB、TGAB均正常，血液分析、肝肾功能及肿瘤标志物等均无明显异常。

考虑患者甲状腺髓样癌术后再次复发且术前影像学结果高度怀疑淋巴结转移，遂手术行甲状腺殘余右叶及峡部+左叶+Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅵ区淋巴结清扫术，手术顺利，安返病房。术后常规病理提示（图3）：（左叶甲状腺）甲状腺髓样癌，甲状腺被膜未侵及，背景结节性甲状腺肿，脉管内及神经未见侵犯。免疫组化示（图4）：CTn（+），TTF-1（+），TG（-），Syn（+），S100（-），Ki-67（5%+）;（左侧喉返神经旁淋巴结）未见肿瘤组织（0/1）;（左侧Ⅵ区、喉前、右侧颈部Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ区淋巴结）：未见肿瘤组织（0/8，0/1，0/3）;（右侧Ⅵ区淋巴结）未见肿瘤组织（0/1）。基因检测RET原癌基因中C.1901G>A（P.Cys634Tyr）错义突变。

1.2多器官筛查

患者胸部正侧位片、心电图及肝胆超声均无明显异常，住院期间血压可。

1.3家族史

以患者为中心，对其直系亲属病史进行详细了解。患者父母均体健，患者有1个哥哥和1个弟弟，均未婚未育，均体健。

1.4术后随访

术后对患儿进行降钙素的长期、规律监测，未见明显异常。规律口服优甲乐，截止2020年9月20日，患儿尚未出现MTC复发，亦未出现其他内分泌疾病。现患儿营养、发育可，身高、体重与同龄儿等，学习成绩尚可。

2讨论

“含有淀粉样蛋白的甲状腺癌”最早于1906年被Jaquet等[5]提出，而Hazard等[6]在1959年明确MTC的组织学结构，直到1966年，Williams[7]提出，甲状腺滤泡周围的细胞（C细胞）可能为MTC起源，并具有降钙素分泌能力，降钙素则可以影响体内钙的水平。据统计，对于肿瘤未突破甲状腺包膜的患者，10年生存率高于95%;而处于疾病进展阶段的患者总体生存率为75%;诊断时即发生远处转移的患者10年存活率仅有40%。遗憾的是，在初次诊断时已经出现侧区淋巴结病理证实的患者超过72%，15%患者出现声音沙哑或吞咽困难等局部浸润的症状，已经发生骨、肺、肝等远处转移的患者约为10%以上[8]。而该病例为甲状腺髓样癌术后14个月患者，此次就诊并无任何临床症状，术后病理淋巴结未见癌，远处脏器也并无转移，预计有较好的总体生存率。

甲状腺髓样癌根据发病特性划分为散发性（Sporadicme MTC，sMTC）及遗传型（Hereditary MTC，hMTC）两种类型，而hMTC根据临床表现及受累器官不同又划分为包括MTC、嗜铬细胞瘤、甲状旁腺功能亢进症、皮肤的淀粉样变性和先天性巨结肠的MEN2A（Multiple Endocrine Neoplasia 2A）以及包括MTC、嗜铬细胞瘤、多发性节细胞神经纤维瘤病和骨骼肌发育不良的MEN2B两种类型[9]。外显子10和11突变是MEN2A常见的RET突变位点，尤其是634密码子最为常见，突变替换为C634A，约占MEN2A总数的85%，阳性突变者肿瘤侵袭性及伴其他内分泌相关疾病的概率显著增强[10]。相对于MEN2A，MEN2B临床特点有较大区别，多可伴发消化系统症状，最常见于16号外显子中的918密码子突变，突变的肿瘤细胞常具有很强的翻译活性，故该类型常发病较早，具有更强的侵袭特性，预后也最差[11]。

30%～50%的髓样癌散发型（sMTC）患者发生体细胞的RET突变，有研究认为这与癌细胞快速有丝分裂有关。突变热点区位于外显子10、11和16号，相同突变的sMTC与hMTC临床特征上无显著差异[12]。伴有M918T突变的sMTC患者无论是短期还是长期的队列研究都表明，侵犯神经及脉管概率更高，发生颈部淋巴结转移或肺、骨、肝等远处转移的风险更大，远期生存率更低[13-14]。散发性甲状腺髓样癌好发年龄45～60岁，遗传性髓样癌一般20～40岁;其中，极高危级（RET基因918密码子突变）5岁就可以发病，高危级（634突变）10岁也可以发病。虽然该12岁患儿没有家族史，但她可能是家族的第一个患者（先证者），故行基因检测对MTC的治疗和预后都有重要意义。

甲状腺髓样癌这种更具侵袭性的疾病，具有多灶性病灶及伴有频繁和早期淋巴转移的特征。因此，推荐主要治疗方法是甲状腺全切除术+中央区淋巴清扫术。MTC患者的淋巴结转移率相对于其他类型甲状腺癌更高，一旦肿瘤侵出甲状腺，治愈率明显下降[15]。若肿瘤仅局限于颈部，术前彩超及CT检查没有发现侧颈淋巴转移且没有远处转移，为减少患者创伤，不建议行预防性侧颈区淋巴结清扫。

儿童甲状腺癌与成年人甲状腺癌临床表现类似，多因颈部无痛性包块就诊，结合病史、查体、血清降钙素等结果以及相应影像学检查，多数可以对髓样癌进行明确诊断，必要时可行细针穿刺活检，一旦确诊应注意遗传性髓样癌和多发性内分泌瘤综合征可能。尽管有数据显示儿童甲状腺癌多数为乳头状癌，占比95%以上，但是不能忽略其他少见类型可能。本例儿童MTC为本院首例，患儿首次临床诊断并未充分考虑甲状腺髓样癌诊断可能，也未做相关性检查，加之患儿临床表现为颈部缓慢生长的肿块且并未伴有如腹泻、面色潮红等明显内分泌异常表现，其家族也没有内分泌肿瘤的家族史，因此一定程度上造成诊断困难。这也与大多数学者报道的儿童甲状腺癌隐匿性特点相符合。降钙素作为甲狀腺髓样癌特异性和敏感性重要意义的肿瘤标记物应作为术前检查常规检测项目，尤其对年龄偏小患者。

儿童甲状腺髓样癌在诊治过程中考虑到外源性甲状腺素对儿童生长发育尤其是神经系统发育的影响，往往手术范围偏保守，但是再次手术带给患者更大的伤害。考虑到髓样癌总体预后较差，在手术前应详细评估其区域淋巴结及全身状态，手术方式至少应行甲状腺全切除+中央区淋巴结清扫，根据降钙素值及颈部淋巴结影像学评估决定是否行同侧或对侧颈部淋巴结清扫。另外甲状腺髓样癌与分化型甲状腺癌不同的是术后无须内分泌抑制治疗，但是考虑儿童的正常生长发育，术后甲状腺功能维持具有重要意义。

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（收稿日期：2020-11-09）