罗沙司他治疗腹膜透析肾性贫血的有效性及安全性分析

成水芹 周婷婷 张志宏 娄丽璇 陈赟敏 王 芳 吕桂兰 王金泉 俞雨生

贫血是慢性肾脏病(CKD)患者的常见并发症,与心血管事件、住院率和死亡率风险增加有关[1],透析患者贫血发生率高达90%以上[2-3]。虽然重组人促红细胞生成素(rHuEPO)可纠正腹膜透析(PD)的肾性贫血,但其为皮下注射用药,且易出现心血管不良事件、死亡率增加、高血压和过敏反应等[4]。罗沙司他是一种缺氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂(HIF-PHI),增加铁利用,从而改善肾性贫血[5]。

近年来已有国内外临床研究[6-7]表明,罗沙司他可安全有效改善PD患者的肾性贫血,但观察周期较短(8～24周),未重点关注对脂代谢、糖代谢的影响。本研究回顾性分析国家肾脏疾病临床医学研究中心罗沙司他治疗PD患者肾性贫血的疗效和不良反应,为临床治疗提供指导和帮助。

对象和方法

研究对象收集2019年6月至2020年2月在我中心PD合并肾性贫血患者的资料,纳入标准:(1)年龄18～80岁;(2)接受罗沙司他治疗或rHuEPO治疗肾性贫血的患者(按1∶1比例随机入组);(3)药物治疗时间≥1年。排除标准:(1)随访期内因各种原因导致停药或换药;(2)其他疾病引起的贫血如肿瘤相关性贫血、纯红细胞再生障碍性贫血、地中海贫血等;(3)合并严重的心、脑、肝、肺等严重疾病;(4)患者的一般资料不全。

治疗方案根据PD患者的体重,口服罗沙司他(商品名爱瑞卓)的起始剂量分别为100 mg(<60 kg)或120 mg(≥60 kg),每周3次。起始阶段每2周监测一次血红蛋白(Hb)水平,直至达到稳定,随后每4周监测一次Hb水平,使Hb水平维持在110～120 g/L,按照预设的药物剂量阶梯增加和减少剂量,剂量阶梯为20 mg、40 mg、50 mg、70 mg、100 mg、120 mg、150 mg和200 mg。如果患者的Hb在2周内增加>20 g/L且Hb>90 g/L,则剂量应降低一个阶梯,Hb升高过快时,建议在4周内降低一次剂量。rHuEPO(商品名益比奥)的使用[8]:起始每周100～150 IU/kg,分2～3次皮下注射,或每周注射1次10 000IU,初始治疗目标是Hb水平每月增加10～20 g/L,后续根据患者的Hb水平、Hb变化速度、当前rHuEPO使用剂量、治疗反应等进行调整。最终Hb不应超过130 g/L。铁剂的使用[8]:转铁蛋白饱和度(TSAT)≤20%或(和)铁蛋白≤100 μg/L 时首选口服铁剂,服用琥珀酸亚铁片0.4 g/d或多糖铁复合物胶囊300 mg/d,1～3 月后评价铁状态,目标值为TSAT 20%～50%且血清铁蛋白100～500 μg/L,如有效继续服药,无效改用静脉铁剂治疗。对于铁蛋白≥500 μg/L的患者,不补充铁剂。

资料收集(1)一般资料:性别、年龄、身高、体重、血压、原发病、透析龄、透析方式等;(2)实验室指标:Hb、红细胞计数、网织红细胞计数、红细胞比容、血清肌酐(SCr)、尿素氮、白蛋白、估算的肾小球滤过率(eGFR)、总胆固醇、三酰甘油、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、铁蛋白、血清铁、总铁结合力、转铁蛋白、白细胞计数、C反应蛋白(CRP)、超敏CRP、白细胞介素6、血清钾、空腹血糖等;(3)记录治疗和随访过程中实验室指标变化及发生的不良反应。

相关指标定义TSAT=血清铁/总铁结合力×100%;eGFR采用CKD流行病学协作组(CKD-EPI)公式估算[9];Hb应答[10]:Hb≥110 g/L,且基线Hb>80 g/L的患者经治疗后Hb上升≥10 g/L,基线Hb≤80 g/L的患者经治疗后Hb上升≥20 g/L。Hb达标[8]:Hb≥110 g/L。初始透析:入组时透析时间3个月以内。

统计学方法采用《GraphPad 8.0》进行作图。采用《SPSS 26.0》统计软件进行数据分析。符合正态分布的计量资料采用均数±标准差表示,组间比较采用t检验;非正态分布的计量资料采用中位数和四分位数间距表示,组间比较采用秩和检验;计数资料用例数(%)表示,组间比较采用χ2检验;P<0.05为差异有统计学意义。

结 果

基线资料一共纳入服用罗沙司他和皮下注射rHuEPO的PD患者各34例,两组患者用药前的基线资料及实验室检查指标无统计学差异(表1)。

表1 两组患者的基线资料

随访资料两组患者经治疗1年后Hb较基线值均显著升高,罗沙司他组Hb应答率为79.4%,Hb达标率为82.4%,对照组Hb应答率73.5%,Hb达标率为76.5%,两组对比无明显差异。治疗后两组患者Hb水平无明显差异(表2、图1)。罗沙司他组PD患者的铁代谢指标、脂代谢指标、炎症指标、MAP、空腹血糖优于对照组(P<0.05)(表2)。

表2 两组患者随访至52周时的资料对比

图1 两组患者治疗前后血红蛋白比较

不同炎症状态下Hb的变化罗沙司他组患者经治疗1年后不同CRP水平组Hb无明显变化,而对照组CRP高的患者Hb较低(图2)。

图2 治疗52周后两组患者不同炎症状态下Hb比较Hb:血红蛋白;CRP:C反应蛋白

不良反应两组患者均未出现严重不良事件,罗沙司他组患者不良反应发生率更低,无一例发生血压升高,对照组血压升高率高达23.5%(P=0.005),其余并发症与对照组无明显差异(表3)。

表3 两组患者不良反应比较[n(%)]

讨 论

罗沙司他是小分子HIF-PHI,可诱导HIF的瞬间激活和HIF基因表达,增加内源性EPO的水平,改善铁代谢,促进红细胞生成,目前罗沙司他治疗CKD患者贫血有效性及安全性的3期临床试验已超过15个[11]。基于非透析依赖性CKD和透析依赖性CKD患者的两阶段3期临床试验[12-13],已获准用于中国透析患者肾性贫血的治疗。

Akizawa等[6]分析了49例完成24周罗沙司他治疗的PD患者,无论是在初始服用罗沙司他或是从rHuEPO切换成罗沙司他,均可有效的维持患者Hb水平。本研究中34例服用罗沙司他的患者Hb应答率79.4%,Hb达标率为82.4%,与Fishbane等[10]的结果相似。

罗沙司他除了促进EPO水平升高,还可以通过调节铁代谢尤其是通过降低铁调素水平、改善功能性铁缺乏、促进铁吸收来纠正贫血,并且不受CRP水平、肾功能状态的影响[11]。罗沙司他改善铁代谢的同时避免因输入静脉铁而影响炎症状态和增加死亡率[14]。

Chen等[13]分析不同CRP水平不影响罗沙司他对治疗透析患者肾性贫血的效果,但在rHuEPO组CRP水平升高的患者中Hb水平较低。长期PD患者的内环境是一个微炎症状态,产生的炎症因子可刺激肝脏中的铁调素生成,导致红细胞不能正常成熟,炎症因子也可直接抑制骨髓造血,再加上rHuEPO会加重炎症状态,共同影响Hb的生成,罗沙司他的出现可解决这一问题,研究表明它可显著减少铁调素、促进铁的吸收利用,用于治疗炎症性贫血[15]。

本研究发现罗沙司他组随访1年后的MAP低于对照组,与Chen等[13]的结果相似。EPO可升高血压,与体内一氧化氮(NO)、内皮素、肾上腺交感神经和肾素-血管紧张素途径的调节紊乱相关[16]。动物试验表明HIF-PHI可降低血压,对血压的影响与依那普利相当[17]。研究表明一些HIF靶基因可调节血管阻力和组织血流平衡的血管因子,并且发现HIF-1α和HIF-2α表达的平衡控制了组织灌注和系统动脉压,HIF-1在肾髓质中参与盐敏感性高血压的发展,PHD3-HIF-2轴可能通过调节肾上腺交感神经活动来调节血压[18]。

本研究还发现罗沙司他组随访1年后的脂代谢和糖代谢指标优于对照组,Provenzano等[19]研究表明服用罗沙司他8周后复查总胆固醇下降26 ± 30 mg/dL。Grzeszczak等[20]总结了罗沙司他与对照组相比可显著降低总胆固醇、LDL-C。在小鼠实验中,与对照组相比,PHD抑制剂治疗组血清总胆固醇水平显著降低,脂肪组织变小,糖耐量和胰岛素敏感性改善[21]。Riopel等[22]研究证实PHD抑制剂通过增加胰岛素和降低胰高血糖素敏感性以改善血糖,且不受体重变化的影响。因此可为罗沙司他改善脂代谢和糖代谢提供依据。

在Ⅲ期试验中,罗沙司他在透析和非透析CKD患者中具有良好的耐受性[6, 23],本研究罗沙司他不良反应发生较少,未出现药物相关的高血压,而对照组出现8例因注射rHuEPO相关的高血压,所以罗沙司他在难以控制的高血压或因rHuEPO相关的高血压中具有优势。

本研究存在一定的局限性,服用罗沙司他的样本量较少,在一定程度上与该药物目前价格较高有关,期待将来更多患者使用该药物。且未进一步分析部分患者罗沙司他治疗Hb未达标的原因。

总之,罗沙司他治疗PD肾性贫血患者与rHuEPO组相比疗效相当,并可改善铁代谢、脂代谢、糖代谢和炎症指标,疗效不受炎症状态的影响,对血压影响较小,安全性较好。