青霉烯类及碳青霉烯类抗生素的结构特点与分级管理建议

武明芬，赵志刚

(首都医科大学附属北京天坛医院药学部,北京 100070)

青霉烯类、碳青霉烯类药物通常不会被大多数质粒和染色体介导的β-内酰胺酶所分解，因此具有抗菌谱广、抗菌活性强的特点，近年来在临床应用广泛，特别是在多重耐药菌感染、需氧菌与厌氧菌混合感染等治疗中发挥着重要作用[1-3]。我国抗菌药物分级管理制度对碳青霉烯类和青霉烯类药物没有细化分级管理，统一作为特殊使用级抗菌药物管理，使其在临床使用和管理中出现了一些不合理现象，如造成某些品种使用量逐年上升、G-杆菌对其耐药越来越严重等[4]。因此，根据不同抗生素品种的结构特点和抗菌谱对其进行优化分级、加强管理十分必要。本文根据青霉烯类和碳青霉烯类药物的结构特点，分析其不同品种抗菌谱、耐药特点及药动学特征的差异，进而提出分级优化管理建议，以促进抗菌药物的合理使用，减少耐药菌产生。

1 青霉烯类和碳青霉烯类药物的结构与抗菌特性

1.1 青霉烯类和碳青霉烯类药物的结构特点 青霉烯类和碳青霉烯类药物属于β-内酰胺类抗生素。青霉烯类药物的结构由青霉烷与头孢烯两种母核组成(见图1)，将头孢烯的双键引入青霉烷的母核中，与2位羧基形成共轭双键，便构成了青霉烯类的结构母核。将青霉烷4位的S换成C，即构成碳青霉烯类结构母核。这两类抗生素的结构特点决定了其具有多重抗菌优势，既具有类似于青霉素的强抗菌活性和头霉菌素的广泛抗菌谱，又对β-内酰胺酶具有高度稳定性。

图1 青霉烯类与碳青霉烯类药物的母核结构Figure 1 The nuclear structures of penems and carbapenems antibiotics

碳青霉烯类母核中的共轭双键不仅提高了环的张力，还极大地提高了其抗菌活性，随着4位的S换成C，键角由120°减小到108°，环的张力和抗菌活性都进一步增强。6位β-H与5位α-H呈反式构型，为青霉素结合蛋白提供了更佳的结合靶点，提高了药物对β-内酰胺酶的稳定性，同时以α-羟乙基替换6位的酰胺侧链，进一步提高了耐酶特性(见图2)。

图2 碳青霉烯的立体结构Figure 2 Stereoscopic structure of carbapenem

青霉烯类与碳青霉烯类抗生素有相似的共轭双键，5、6位H呈反式构型， 6位具有耐β-内酰胺酶的α-羟乙基，其与碳青霉烯的主要差别是1位的碱性硫醚侧链改为四氢呋喃，明显降低了抗G-杆菌的作用，但仍具备对敏感菌较强的抗菌活性和对β-内酰胺酶的稳定性。法罗培南的结构见图3。

图3 法罗培南的分子结构Figure 3 Molecular structure of faropenem

1.2 碳青霉烯类抗生素的分类及抗菌活性 碳青霉烯类抗生素根据2位侧链不同，可分为亚胺培南型和厄他培南型两种类型。第一类是亚胺培南型，包括亚胺培南、帕尼培南、比阿培南和多尼培南(见图4)，在2位都具有碱性硫醚侧链，具有很强的抗G-杆菌作用和广泛抗菌特性，抗菌谱涵盖需氧菌和厌氧菌，G+菌和G-菌，特别是对肠杆菌科和铜绿假单胞菌等非发酵菌具有广谱作用，且对超广谱β-内酰胺酶(ESBLs)和AmpC酶等都有高度的稳定性，但对粪肠球菌仅有抑菌作用，对屎肠球菌、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)和嗜麦芽假单胞菌等均耐药。

图4 已上市的6种碳青霉烯类药物的分子结构Figure 4 Molecular structures of six carbapenems on the market

亚胺培南和帕尼培南易被肾脱氢肽酶1(DHP-1)水解，所以加入西司他丁和倍他米隆制成复合制剂以防止水解和被肾小管重吸收以保护肾脏。美罗培南、比阿培南和多尼培南属于1位甲基碳青霉烯，对DHP-1稳定，所以不需要制成复合制剂[5]。第一类碳青霉烯的半衰期约为1 h，需要一日两次注射给药。第二类是厄他培南型，只有厄他培南一个注射剂品种。厄他培南对DHP-1稳定，不需要制成复合制剂，是长效碳青霉烯，每日只需注射一次。

1.3 青霉烯类药物的品种及抗菌活性 青霉烯类药物目前仅有法罗培南一个口服品种上市。法罗培南对溶血性链球菌A群和B群具有较强的抗菌活性，对大多数厌氧菌和肠杆菌具有良好活性，对绝大多数β-内酰胺酶稳定，但对MRSA和屎肠球菌作用较差，对铜绿假单胞菌等非发酵菌活性差或无抗菌作用。

2 碳青霉烯类药物的品种、专利情况、药动学及临床应用

2.1 品种及专利情况 国内已经上市的碳青霉烯类品种有亚胺培南、美罗培南、帕尼培南、厄他培南、比阿培南、多尼培南6种，已上市青霉烯类目前仅有法罗培南一个品种。已上市碳青霉烯类和青霉烯类的专利情况见表1，仿制企业、抗菌谱及适应证见表2。

表1 碳青霉烯类和青霉烯类药物的专利情况汇总Table 1 Summary of the patents of carbapenems and penems

表2 已上市碳青霉烯类和青霉烯类药物的仿制企业、抗菌谱及适应证Table 2 The generic companies,antibacterial spectra and indications of carbapenems and penems on the market

2.2 药动学特征 已上市的碳青霉烯类抗生素均为水溶性药物，一次给药量为0.5或1 g可良好分布到肺组织、胆汁、胆囊、腹腔内等全身部位，但在脑脊液中的浓度较低，仅为血液中的8%～16%。血液和脑脊液中药物的清除半衰期分别为1.0和7.4 h。美罗培南透过血脑屏障的能力相对较强，能很好地穿透进入细菌性脑膜炎患者的脑脊液；在化脓性脑膜炎急性期，血脑屏障对帕尼培南的通透性增加，在脑脊液中的浓度可超过大多数致病菌的最低抑菌浓度，所以美罗培南和帕尼培南可以用于中枢神经系统感染的治疗[6]。大部分碳青霉烯类药物的半衰期约为1 h，需每日2次或每日3次给药。厄他培南半衰期约为4 h，每日给药1次即可。该类药物主要以原型从肾排泄，因此应根据肾功能调整给药剂量。青霉烯类及碳青霉烯类的分类及药动学特征见表3。

表3 碳青霉烯类及青霉烯类药物的分类及药动学特征Table 3 Classification and pharmacokinetics of carbapenems and penems

2.3 临床应用 碳青霉烯类药物的抗菌谱非常广，曾被称作对细菌的“最后一道防线”。临床上主要用于重症感染、多重耐药菌感染、败血症等。常作为病原体明确前的经验性治疗的首选药物，明确病原体后应及时“降阶梯治疗”。对于肾功能不全患者，所有碳青霉烯类药物均应减量使用。

亚胺培南对敏感菌引起的败血症、尿路感染和妇科感染有效率在95%以上，对软组织、骨关节和腹腔内感染的有效率超过90%，对下呼吸道感染的有效率为85%，细菌清除率为76%～92%[7]。亚胺培南西司他丁可能引起中枢神经系统(central nervous system,CNS)毒性，包括精神症状、休克、头痛和癫发作等[8]。一篇荟萃(meta)分析纳入了100多项比较亚胺培南与非碳青霉烯类抗菌药物癫发作风险的研究，结果显示，每1000例接受亚胺培南治疗的患者中有4例出现癫发作[9]。亚胺培南的CNS毒性在有基础CNS疾病或肾功能受损的患者中尤其明显[10]。因此，亚胺培南不能用于治疗脑膜炎，不能与阿昔洛韦联用，给药速度不宜过快。

美罗培南的抗菌谱与亚胺培南相似。对败血症、包括肺囊性纤维化合并感染在内的肺部感染、腹腔感染、脑膜炎等疗效较好。但与亚胺培南不同，美罗培南对人DHP-1稳定，因此可以不联合西司他丁使用。虽然美罗培南引起癫发作的风险略低于亚胺培南，但亚胺培南和美罗培南的头对头比较研究未发现两者具有统计学差异[10]。

厄他培南对许多常见的需氧菌和厌氧菌均有良好的体外活性。但由于其对不动杆菌、肠球菌和铜绿假单胞菌的活性有限，不太适合晚发型院内感染。厄他培南的抗菌谱比亚胺培南或美罗培南窄，半衰期较长，可每日1次给药。

帕尼培南与倍他米隆按照1∶1组方，以提高稳定性,适用于敏感菌引起的败血症、骨髓炎、肺部感染、脓胸、胆道感染、腹腔感染、脑膜炎等。临床有效率和细菌学效果均达80%以上。给药剂量0.5 g(按帕尼培南计)，每日2次，最大剂量为2 g/d。

多尼培南是相对较新的碳青霉烯类药物，有关其治疗产ESBLs菌感染的临床数据有限，但数据总体表明该药与美罗培南或亚胺培南的疗效相当[11]。多尼培南治疗复杂性泌尿道感染和腹腔内感染的效果较好[12-13]，抗菌谱与美罗培南相似，但对铜绿假单胞菌的体外抗菌活性似乎强于美罗培南[14]。

3 青霉烯类药物的品种、药动学及临床应用

青霉烯类是唯一的一类对静止期细菌有作用的β-内酰胺类抗生素，对β-内酰胺酶不仅稳定，而且还有抑制作用。但青霉烯类药物的化学性质不稳定，而且在体内易代谢产生低分子硫化物，有恶臭。目前应用于临床的仅有法罗培南一个品种，它是一个非典型的β-内酰胺类抗生素，属于青霉烯类衍生物，通过阻断细菌细胞壁的合成发挥杀菌作用，是唯一口服给药的培南类药物。与同类品种相比，法罗培南具有口服吸收好、无肾毒性、抗菌谱更广和不易产生耐药性的优势。法罗培南专利情况见表1，抗菌谱及适应证见表2，药动学特征见表3。

4 讨 论

4.1 碳青霉烯类药物的分级管理建议 我国抗菌药物分级管理制度要求医疗机构按照非限制使用、限制使用和特殊使用的分级管理原则对抗菌药物进行管理，各级医师根据处方权限使用抗菌药物[15]。特殊使用级抗菌药物的使用应有严格的指征或确凿依据，需经有关专家会诊或本科室主任同意，其处方须由副主任医师或主任医师签名方可使用，这类药物应作为三线用药。碳青霉烯类药物在我国统一作为特殊使用级别管理，这样会造成一些抗菌谱窄的药物可及性差，医疗机构采购品种受限，必然造成某些碳青霉烯类药物使用量过大，细菌耐药率上升。另外，传统的抗菌药物如青霉素、头孢菌素、喹诺酮类等通常与诱导多重耐药G-菌相关，临床需要能有效控制多重耐药G-菌导致的严重感染、且不过度覆盖非发酵菌的碳青霉烯类药物。厄他培南抗菌谱包括需氧G+菌，非发酵菌以外的G-菌和厌氧菌，对产ESBLs肠杆菌科细菌发挥快速杀菌作用，但抗G-杆菌谱相对较窄，对铜绿假单胞菌和不动杆菌等不敏感，所以厄他培南恰能满足以上临床需求，用于治疗多重耐药的G-菌导致的严重社区获得性感染。

厄他培南具有半衰期长、安全性好、不易产生耐药性、日均费用低等优点，正确地使用可以在一定程度上遏制院内细菌耐药发展，有效改善医院耐药环境。有研究显示[16]，医院使用厄他培南后，包括亚胺培南在内的多种抗菌药物的使用量下降，铜绿假单胞菌对亚胺培南的敏感性呈上升趋势，厄他培南在临床使用7年，对医院的微生态环境产生了正面影响。2017年CHINET中国细菌耐药性监测显示，肠杆菌科细菌对厄他培南的敏感率高达92%。厄他培南还可用于直肠、结肠择期手术的预防用药，而其他碳青霉烯类抗菌药物不可作为预防用药。所以厄他培南在抗菌药物临床应用分级管理目录中应该作为限制使用级抗菌药物管理，放宽医师的处方权限，这样能提高厄他培南在临床应用的可及性。在短时间内及时使用厄他培南，争取最佳治疗时机，可以减少患者感染机会，降低病死率。

4.2 青霉烯类药物的分级管理建议 法罗培南具有抗菌谱广(对需氧G+菌、需氧G-菌及厌氧菌均有广泛抗菌作用)，抗菌活性强(尤其是对G+菌)，安全性高，耐药性低等特点，逐渐成为对抗多重耐药菌的一道防线。一项体外研究显示[17]，产ESBLs的大肠杆菌、肺炎克雷伯菌、铜绿假单胞菌等菌株对不同种类的抗生素具有共同耐药性，但是对法罗培南和亚胺培南均敏感，且耐药率最低。法罗培南口服给药可以提高其在社区获得性肺炎和慢性支气管炎急性发作治疗中的可及性。根据“能口服不肌注，能肌注不静脉给药”的给药原则，法罗培南在给药方式上具有自己独特的优势。而且法罗培南日均费用较低，抗菌谱较窄，作为特殊使用级抗菌药物管理限制了其在社区的使用，作为非限制使用级管理又会造成抗菌药物滥用。因此，综合考虑法罗培南的结构特点、抗菌谱、药动学特征，建议将其作为限制使用级抗菌药物进行管理。

4.3 降级后如何避免滥用 将厄他培南、法罗培南作为限制使用级而非特殊使用级抗菌药物管理，从一定程度上会增加使用量，容易造成抗菌药物滥用。可以从以下三个方面加强管理，避免不合理使用。(1)医保限制。我国2020年医保目录中厄他培南和法罗培南均为乙类报销品种，厄他培南限用于多重耐药的重症感染，法罗培南限用于头孢菌素耐药或重症感染患者，适应证和医保的限制能够控制两种药物滥用。(2)耐药菌监测。医疗机构仍需进行持续的耐药监测，细化临床考核指标，防止厄他培南和法罗培南过量使用。(3)提倡耐药菌感染抗菌治疗的多样化。针对目前细菌耐药日益严峻的形式，应当提倡耐药菌感染抗菌治疗的多样化，打破一遇到耐药菌就使用最高级别抗菌药物的惯性思维。对于一些轻中度的多重耐药菌感染，宜选择其他类别的抗菌药物，如产ESBLs细菌所致的轻中度感染也可根据药敏结果选用其他类别抗菌药物，避免大量使用某一类药物造成细菌对同类药物交叉耐药。